罕见病药物国产化需要企业夺牌勇气

肺动脉高压（Pulmonary artery hypertension，PAH）是一种慢性严重致命性疾病，被称为“心血管疾病中的恶性肿瘤”，临床上主要表现为肺血管阻力增加，肺动脉压升高，右心衰竭，呼吸困难，病情呈进行性呼吸困难和运动受阻，最终导致右心功能衰竭而死亡。

迄今为止，有关PAH的病因尚不明确。2006年，法国的一项研究结果显示：法国PAH患病率约为15/100万，其中特发性PAH患病率为5.9/100万。PAH患病以女性为主，男女比例为1∶3~1∶4，而有关中国PAH流行病学方面的数据，目前还缺乏权威性。一般而言，PAH愈后较差，病死率较高，大约有75%的患者死于确诊后的5年内，症状出现后平均生存期为1.9年；有右心衰表现者，平均生存时间不足1年。由于PAH的临床症状不明显，很容易和其他疾病相混淆，误诊率高达94%。

PAH是指静息时肺动脉平均压＞25mmHg或运动时＞30mmHg者，治疗目标主要包括改善患者临床症状、增强患者心功能储备等。

目前尚无有效治愈PAH的疗法，PAH的治疗主要是通过药物缓解临床症状，以改善生活质量，提高存活率，在首个前列素类药物依前列醇问世之前，主要采用传统疗法治疗PAH（包括吸氧、利尿、强心和抗凝）。而今，PAH的治疗多采用钙离子拮抗剂、前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和5-磷酸二酯酶抑制剂。其中，钙离子拮抗剂因具有导致血压降低、心功能衰竭加重以及诱发肺水肿等风险而使其临床应用受限。事实上，钙离子拮抗剂仅适用于急性肺血管扩张试验阳性的PAH患者。自1995年首个用于治疗PAH的前列环素药物依前列醇获FDA批准以来，前列环素类药物的临床应用对PAH的治疗取得了突破性进展。近年发展起来的内皮素受体拮抗剂和5-磷酸二酯酶抑制剂，对PAH的治疗则具有划时代的里程碑式意义。

GlobalData统计，2009年全球PAH药物市场为26.53亿美元，预计到2015年将增至35.69亿美元。未来6年，全球PAH市场将以5%的年复合增长率增长。随着Actelion公司的波生坦将于2015年在全球范围内专利到期，PAH药物市场的增长有可能比该预期值更高。

1号重点前列环素类

a.依前列醇

依前列醇是首个获得FDA批准用于治疗PAH的前列环素类药物，其疗效经大规模临床试验验证，被认为是治疗PAH的“金标准”药物。但依前列醇因半衰期短（仅2~5分钟），且稳定性差，因此仅能通过微量输液泵静脉给药。静脉给药时需将静脉导管置于中心静脉，持续泵入，应用极其不便，且严重致死性脓毒症时有发生，限制了其临床应用。依前列醇从未在中国应用过。

b.曲前列素（Treprostinil/Remodulin）

由美国UnitedTherapeutics公司开发的曲前列环素是一种稳定的前列环素类似物。曲前列环素可通过皮下、静脉和吸入等3种途径给药治疗PAH。FDA分别于2002年、2004年和2009年批准了皮下注射剂、静脉注射剂和吸入剂。本品半衰期长达3小时，常温下性质稳定，可连续皮下给药。临床试验证明，本品可明显改善PAH患者的活动耐受，血流动力学及临床症状。本品不良反应主要有注射部位疼痛、头疼、腹泻、恶心和血管舒张等。

与本品相关的产品专利US6765117和用途专利5153222，分别于2017年10月24日和2014年10月6日到期。

2011年，Remodulin全球销售额为1.07亿美元，同比增长5.1%。本品尚未进口，亦无国内企业生产、申报。

c.伊洛前列素（Iloprost/Ventavis）

本品由先灵公司开发，现属拜耳旗下产品，于2004年12月29日获FDA批准上市。本品获批剂型为吸入溶液剂，上市规格有2ml：20μg、1ml：20μg和1ml：20μg。伊洛前列环素是一种稳定的前列环素类似物。可扩张肺血管，降低肺血管阻力，明显降低肺动脉压。

伊洛前列环素具有起效较快的特点。国内外大量临床试验表明，大部分PAH患者吸入本品5分钟后，可明显降低肺动脉收缩压，增加心输出量，改善临床指标。伊洛前列环素比依前列醇更稳定，在体内持续的时间更长，但作用时间还是相对较短，疗效仅持续在1小时左右，因此建议每日吸入治疗次数为6~9次。长期使用本品，可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量。

在中国，本品已成为PAH导致右心衰竭患者的首选抢救药物，也是WHO心功能III-IV级患者的一线用药。其不良反应较轻，耐受性良好，主要不良反应有头痛、关节痛和潮红等。

本品在美国早已失去专利保护。

2007年，伊洛前列环素获中国SFDA批准进口，商品名为“万他维”。2011年，Ventavis在美国的销售额为1.064亿瑞士法郎，同比增长7%（按当地汇率计算）。来自SFDA南方医药经济研究所米内网的数据显示，本品2011年在我国16城市22医院的销售额为234万元，同比增加56%。本品目前尚未国产化，亦无企业向SFDA提出注册申报。

2号重点内皮素受体拮抗剂

PAH患者的肺动脉内皮细胞内皮素的表达和血浆内皮素水平均有不同程度的升高，阻断内皮素受体是治疗PAH的另一种选择。目前已获FDA批准的内皮素受体拮抗剂有波生坦和安立生坦。

a.波生坦（Bosentan/Tracleer）

本品由西班牙Actelion公司开发，于2001年获FDA批准。临床上用于治疗心功能III、IV级PAH，先天性心脏病相关性PAH和儿童PAH。获批剂型为片剂，制剂规格有62.5mg/片和125mg/片。波生坦是非肽类非选择性内皮素受体阻滞剂，对内皮素A受体和内皮素B受体均具有拮抗作用，可降低肺和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。临床试验表明：波生坦能改善PAH患者的临床症状和生存率，推迟临床恶化时间。美国和欧洲指南均推荐本品作为WHO心功能III级PAH患者一线治疗药物。

本品耐受性良好，主要不良反应有肝损害、潮红、头疼、贫血和水肿。鉴于本品可不同程度引起肝转氨酶升高，因此治疗期间应至少每月对肝功能进行监测。

本品化合物专利US5292740将于2015年11月20日到期。

2011年，波生坦的全球销售额达15.22亿瑞士法郎，同比增长了5%（以当地汇率计算）。

本品已于2007年进口中国，商品名“全可利”。来自SFDA南方医药经济研究所米内网数据显示，本品2011年在我国16城市22医院的销售额为185万元，同比增加16%。本品目前尚未国产化，亦无企业向SFDA提出注册申报。

b.安立生坦（Ambrisentan/Letairis）

本品由吉利德公司开发，于2007年6月15日获FDA批准，获批剂型为口服片剂，制剂规格有5mg和10mg片剂。临床上用于治疗WHO心功能I-III级PAH，以提高活动能力和延缓临床恶化。安立生坦是一种内皮素A受体（ETAR）拮抗剂，其对ETAR具有高度亲和力，对ETAR的选择性远远高于（>4000倍）内皮素B受体（ETBR），可有效舒张血管。本品口服吸收良好，健康受试者和PAH患者口服本品后约2小时血药浓度达到峰值，其生物利用度不受进食影响，其血浆蛋白结合率高达99%。本品主要经肾脏排泄。

本品主要不良反应有外周性水肿、鼻充血、鼻窦炎、面部潮红和心悸等。与波生坦相比，使用本品的PAH患者并未出现肝转氨酶升高的现象。即使在长期的研究中，该现象的发生率也仅为2%左右。

与安立生坦相关的产品专利US7109205和US5703017将分别于2015年10月7日和2014年12月30日到期。

2011年，本品全球销售额达2.934亿美元，同比增长22%。本品已于2010年10月进口中国，商品名“凡瑞克”。本品目前尚未国产化，亦无企业向SFDA提出注册申报。

3号重点5-磷酸二酯酶（5-PDE）抑制剂

5-PDE抑制剂早期主要用于治疗男性勃起功能障碍，但5-PDE抑制剂用于治疗肺动脉高压在国外早已大量临床试验验证。目前获FDA批准的5-PDE抑制剂主要有西地那非和他达那非。

a.西地那非（Sildenafil/Revatio）

2005年6月3日，FDA批准了辉瑞的西地那非（商品名Revatio）用于治疗美国纽约心脏病协会心功能分级II-III级的PAH患者，目的在于改善运动能力和延缓临床恶化。FDA推荐西地那非用于治疗PAH的剂量为20mg，每日3次。

西地那非选择性抑制5-PDE，增强NO/cGMP信号通路，松弛肺动脉平滑肌，舒张肺动脉，抑制肺血管平滑肌细胞增生及肺血管重构，同时增加右心室收缩力，从而改善肺循环。临床试验表明，西地那非能改善PAH患者的运动能力、WHO心功能分级，提高PAH患者的生活质量和生存率。也有临床试验表明，本品联合伊洛前列素或依前列醇治疗肺动脉高压优于单药治疗。

西地那非安全性良好，常见不良反应有头痛、腹泻和潮红。2011年，Revatio在全球的销售额为5.35亿美元，同比增长11%。目前我国仅批准了辉瑞公司的25mg、50mg和100mg的西地那非（商品名万艾可）用于治疗男性勃起功能障碍，尚未批准其用于治疗PAH。本品目前尚未国产化。

b.他达那非（Tadanafil）

FDA于2009年5月22日批准了礼来公司的他达那非（商品名Adcirca）用于治疗WHO功能II级和III级PAH，目的在于改善运动能力。美国推荐剂量为40mg，每日1次。他达那非是一种长效5-PDE抑制剂，半衰期长达36小时。临床试验表明，他达那非对延迟临床恶化时间和改善生活质量指标方面均有显著改善和提高，并可增加患者活动能力。

2011年，礼来公司的Adcirca在美国和全球的销售额分别为0.83亿美元和1.42亿美元，同比增长分别为8%和10%。

他达那非不适合重度肝肾损伤患者，其常见的不良反应是头痛、肌肉疼痛和面部潮红。目前，我国仅批准了礼来公司20mg和10mg的他达那非（商品名希爱力）用于治疗男性勃起功能障碍，尚未批准其用于治疗PAH。本品尚未国产化。

小结<<<

PAH在欧美和日本等国家被视为罕见病，而就人口基数庞大的中国而言，估计PAH已不再罕见。鉴于国内目前缺乏促进罕见病药物发展的多维保障制度，因此PAH药物市场不像其他类药物那样热火朝天也在预料之中。

笔者以为，内皮素受体拮抗剂是刚刚发展起来的新一代药品，享有“金砖四国”美誉的中国因具有巨大市场潜力亦被世界巨头看好，国外原研药企利用我国知识产权制度在华纷纷申请各项专利也早已司空见惯。但对于渴望走向制药强国的医药“国家队”而言，理应抓住这一领域的机遇填补国内空白，就像如火如荼进行中的伦敦奥运，中国每一次冲击奖牌的机会都值得期许。

来源：医药经济报 作者：雷诺岛

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