罕见白血病的常见突变有助开发靶向药物

　　许多血液肿瘤的分子机制尚不明确，近期美国研究者们发现，来自超过50％的慢性中性粒细胞白血病（CNL）和非典型慢性髓性白血病（CML）患者存在一个特定基因的激活突变。突变发生在CSF3R基因，该基因编码集落刺激因子3受体。这项研究发表在5月9日出版的新英格兰医学杂志。

俄勒冈波特兰健康与科学大学Knight癌症研究所Julia E. Maxson博士领导的团队报道，突变发生CSF3R的2个不同区域。研究人员指出，上述突变导致下游激酶信号转导优先经由TNK2或JAK激酶，对激酶抑制剂的敏感性表现出差异。

Maxson博士和同事利用深度测序的综合方法，对分离自CNL或非典型CML患者的原代白血病细胞进行筛查。他们还筛选了对酪氨酸激酶特异性小分子干扰RNA或小分子激酶抑制剂耐药的细胞。

采用体外转化试验验证候选癌基因，用原代细胞集落对药物敏感性进行验证。

作者发现“27例CNL或非典型CML患者中有16例（59％）富含CSF3R突变”。该突变主要限于CNL和非典型慢性粒细胞白血病，在其他血液系统肿瘤中较为罕见。

例如，他们发现92例急性髓细胞白血病（AML）患者中仅有1例CSF3R突变，并发现癌症基因组图谱AML数据集2 200例患者中，CSF3R突变发生率较低（1％）。

3例早期T细胞前体T细胞急性淋巴细胞白血病患者中，仅1例发现CSF3R膜近端突变（T618I），但8例T-细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和41例B细胞ALL未检测到该突变。3例反应性中性粒细胞增多患者也没有CSF3R突变。

　　作者谈到， “总而言之，这些数据表明， CSF3R突变是CNL和非典型CML一个决定性的分子异常，检测CSF3R突变可能有助于这些疾病的诊断，CSF3R突变是CNL和非典型CML生物学的统一特征，是可以定义血液系统肿瘤新的分子亚群。”

作者补充说，将CSF3R突变状态纳入到当前CNL和非典型CML的诊断标准将有助于完善骨髓增生性肿瘤和骨髓增生性肿瘤/骨髓增生异常重叠肿瘤的分子分型。”

【研究评论】

CNL和非典型（BCR-ABL1阴性）CML是罕见的癌症，由于非常罕见，其发病率无法估计，华盛顿州西雅图弗雷德?哈钦森癌症研究中心的Jerald Radich博士在随后的社论中写道。

CNL和非典型CML的特点是白细胞增多，骨髓细胞增多但没有已知突变；即使采用标准治疗也预后不佳。中位生存期为2至3年，死因通常是感染和出血。

除了揭示突变可能使患者获得治疗获益，这项研究“在更广泛的层面上来说具有重要意义，” Radich博士说。 “研究表明遗传筛查可发现新的潜在药物靶点，并为已经用于其他适应症的药物提供理论基础。”

Radich博士进一步谈到， “值得注意的是，CSF3R突变与CNL和非典型CML的关联是在对常见可疑的癌症信号进行大型测序后发现的，持怀疑态度的人经常嘲笑大规模筛选研究，认为那是出海远征；但其实大规模筛查是一个很好的想法，如果我们的目标是捕鱼的话。”

Radich博士总结道，研究表明我们可以非常巧妙地研究一个小问题，这可以作为我们在不久的将来知晓基因后进行治疗的例子。 这就是我们战胜癌症的方法，一次针对一个基因，治疗一个疾病。

这项研究得到了白血病和淋巴瘤协会、分子血液学培训计划、美国国家癌症研究所、国家推动转化科学中心、国家心肺和血液研究所、圣Baldricks基金会、癌症研究V基金会、Gabrielle癌症研究天使基金会和威廉?劳伦斯和布兰奇?休斯基金的资助。合著者Brian Druker博士是霍华德休斯医学研究所的研究员。合著者Michael Deininger博士是白血病和淋巴瘤协会临床研究学者。

来源：药品资讯网信息中心

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