转化医学引领未来医药研究新方向

　　日前，以“转化医学：医疗资源整合与创新”为主题的第十届北京生命科学领域学术年会在京召开，参会人员围绕传染病和肿瘤两大领域的转化医学问题展开深入研讨。会上，多位院士和专家呼吁，转化医学已经成为现代和未来医学研究的主要模式，我国应加强转化医学研究，架起实验室和病床之间的沟通桥梁，让基础研究成果更好更快地服务于临床，造福于患者。

　　当前备受关注新领域

　　近年来，基因组、蛋白质组等分子生物学技术的不断创新和生物信息学在生命科学领域的广泛应用，为生命科学研究带来了前所未有的深度和广度；但同时也使基础和临床研究的距离加大，生命科学研究之间的许多成果都未被及时应用到临床。在这种背景下，致力于弥补基础研究与临床研究之间的鸿沟和屏障的转化医学应运而生。

　　中国工程院院士、国家重大科技专项“传染病防治”总设计师、中国预防医学科学院病毒研究所侯云德研究员介绍，转化医学的概念，是2003年由美国EA. Zerhouni在美国国立卫生研究院路线图计划（NIH Roadmap）中提出的，其核心是要将医学生物学的实验室基础研究成果和创新发现迅速有效地转化为可在临床实际应用的理论、技术、方法和药物，使实验室到病房或临床（简称B2B）之间密切沟通。他强调，转化医学架起的这座从基础到临床的桥梁，不是单向的，亦不是封闭的，而是双向、开放的：一方面，实验室的研究成果，要迅速有效地应用于临床实际；另一方面，临床的需求和问题，又要能及时地反馈到实验室，以进行更深入的研究，它是一个循环向上、相互促进、不断提高的研究过程。侯云德一再重申：“转化医学并不是医学上的一个新分支，而是指导医学研究和发展的根本方针。”

　　转化医学不仅是NIH的发展路线图，而且也是整个医学发展的路线图，是医学研究和发展的必由之路，它应该成为现代和未来医学研究的主要模式。侯云德谈到，现在，美国已经在38所大学建立了转化医学研究中心，在2012年以前这一数字将会达到60个以上。每年仅NIH资助转化医学研究的经费就达5亿美元。今年，奥巴马政府更加大了在转化医学方面的投入，药厂的投入就更大了。此外，英国亦已投入4.5亿英镑用于转化医学研究；欧洲共同体为此计划投入60亿欧元。目前，为了促进转化医学的发展，世界上各主要的核心期刊都开辟了转化医学专栏，同时还出版了《Science Translational Medicine》、《J.Translational Medicine》和《Translational Research》3本国际性专业杂志。最近几年，有关转化医学的论文已近65000余篇。转化医学越来越受到世界的关注，已经成为世界医学研究一个新的起步点和着力点。

　　当前，我国的转化医学研究还处于未成熟阶段，目前还没有建立转化性研究中心的大型计划出台，转化医学的发展亦受到各方面的影响和限制。但侯云德谈到，我国正在努力改善这一现状，重视程度逐渐提高，比如国家重大科技专项的实施就是转化医学研究的具体体现，即将关键产品、关键技术、关键工程转化为为人民健康服务。

　　探索临床治疗新方法

　　转化医学研究打破了基础医学与药物研发、临床医学之间固有的屏障，有助于探索新的治疗方法，缩短新的治疗方法从实验到临床阶段的时间，提升疾病的诊治水平，特别是对于严重危害人类健康的肿瘤等重大疾病和慢性病，转化医学模式的出现则更为必要和迫切。

　　肿瘤的免疫治疗由于具有全身性治疗作用、对肿瘤的杀伤作用专一性强、不受肿瘤周期的影响、副作用一般较轻等，被称为除手术、化疗、放疗外的第四种治疗模式。中国医学科学院肿瘤研究所所长张友会研究员表示，在肿瘤的免疫治疗中，虽有大量的转化研究，其中不乏有应用前景的，但仅有少数几种成功用于临床。对其原因，他认为在于肿瘤的免疫治疗转化研究成果很难通过现行的临床试验：一方面，采用新药临床试验的程序和标准对免疫治疗进行临床试验不合理；另一方面，研究人类肿瘤免疫的动物模型与肿瘤患者的实际情况相距甚远。肿瘤疫苗包括以自身DC为肿瘤抗原载体的疫苗，由于不易打破宿主运载自身成分的免疫耐受，以及难以抵挡肿瘤诱发的深度免疫抑制，致使临床疗效大多不甚理想。但是，可喜的是，人类肿瘤相关抗原的确立为研究肿瘤疫苗，施行主动特异性的免疫治疗奠定了理论基础。目前，运用单克隆抗体施行肿瘤免疫治疗取得了一系列的突破。张友会介绍说，比如Rituximab（抗CD20人鼠嵌合单抗，治疗B细胞淋巴瘤）、Trastuximab（抗HER2人源化鼠单抗，治疗HER2高表达的乳腺癌）、Cetuximab（抗EGFR人鼠嵌合单抗，治疗头颈鳞癌、转移结直肠癌）、Bevacizumab（治疗转移结直肠癌、非小细胞肺癌、转移肾细胞癌等）都已陆续应用于临床之中。

　　张友会表示，对于肿瘤免疫治疗的转化研究，应集中在以下几方面：一是继续大力研制针对肿瘤相关抗原的新型单抗，对已有的鼠源单抗进行人源化改造，改进生产工艺，降低成本和药价；二是提高主动特异性免疫的疗效，深入揭示肿瘤生长过程中免疫负调控占优势的机制和克服的方法，将其用于疾病的早期，清除播散的瘤细胞，并研究与其他生物治疗方法（如与溶瘤病毒）的联合应用；三是创立适用于研究人肿瘤主动特异性免疫反应的动物模式，创建适用于检验免疫治疗效果的临床试验模式；四是大力开展以肿瘤干细胞表面标志为靶分子的免疫治疗。

　　开拓预防医学新途径

　　中国工程院院士、生物芯片北京国家工程研究中心主任程京教授主要从事DNA芯片、蛋白芯片、细胞芯片等的研究开发。他在报告中也一再强调了基础研究要与临床密切结合的观点：“10前我刚回国后，跟解放军302医院一起开发传染病诊断的生物芯片。我们与科研人员一起研究并拉了个待检病原体的清单，之后拿给临床大夫看，结果大夫说这个用不着，那个我看一眼病人就知道是怎么回事。我体会到做了半天是在浪费时间和精力。经历那次教训之后，我知道做科研一定要跟临床一线的大夫合作，他们才能真正提出需要科研帮助解决的问题，并帮助验证你的工具、你的途径是否能达到临床的要求。”

　　其中，耳聋的早期诊断治疗就是程京的研究团队将转化医学运用于预防医学领域的一个典型案例。耳聋是影响人类健康和造成人类残疾最常见的原因。我国听力残疾者近3000万人，7岁以下的聋儿约有70万。解放军总医院提供的我国耳聋遗传概况数据表明，每1000个儿童中，有1~3名受耳聋困扰。研究发现，50%~60%儿童感音性耳聋归结于遗传因素；75%~80%遗传性耳聋为常染色体隐性遗传，18%~20%为常染色体显性遗传，其余为线粒体、X-连锁、Y-连锁或染色体疾病。令人鼓舞的是，最常见的一些耳聋基因已经找到。更为重要的是，中国人群中最常见的基因突变也被找到，如21%耳聋患者可以检出GJB2基因突变，15%重度耳聋患者可以检出SLC26A4基因突变，4%耳聋患者可以检出导致药物性耳聋的线粒体基因突变。

　　以往，临床医生对于耳聋的预防可采取的办法很少，而且效果不佳。但是基因科学的发展使耳聋的检测、预防、治疗成为现实。由生物芯片北京国家工程研究中心与中国人民解放军总医院聋病分子诊断研究所共同开发“遗传性耳聋基因芯片检测系统”，结合了传统测序技术和基因芯片技术的优势，可以同时快速准确地对与遗传性耳聋密切相关基因的突变位点进行测序，帮助临床医生从病因学角度辅助进行耳聋诊断，帮助耳聋患者找出确切病因，同时也可以指导患者用药、评价电子耳蜗疗效、指导生活注意事项、指导生育等等，为耳聋出生缺陷的“早发现、早预防、早治疗”提供了有效手段。据了解，从2007年4月正式进入临床以来，技术已为3000多个聋病患者作了基因检测，找到其耳聋基因上的病因，同时还为几百对家族中有耳聋患者的育龄夫妇作了耳聋基因筛查，使这些家庭规避了生育聋儿的风险，获得了健康的孩子。

　　程京表示，若把前瞻性研究的目标锁定在患者身上，强调疾病的早期检查和早期评估，并据此进行科研选题和研究，在获得成果的同时开展转化研究，使成果迅速用于临床，再根据临床效果开展深层次的研究，一旦这条双向通道打开，将会促进基础研究成果快速为临床医学服务。

　　改变新药研发旧模式

　　当前，转化医学正从一种概念演变为推动新药研发的引擎。实施转化医学研究不但影响医药企业的新产品研发过程，也会对研发机制产生深远的影响。赛诺菲-安万特中国公司研发中心新药研发总监张愚谈到，目前，多家大型跨国制药企业纷纷调整了新药研发策略，在转化医学方面投入更多的人力和资金，以期占领制高点。

　　张愚表示，制药企业面临的压力越来越大，除了监管部门的管理越来越严、仿制药的竞争越来越激烈、人才的流失越来越严重等外部因素外，最重要的压力是研发与产出的比例越来越失衡，年销售额10亿美元以上的“重磅炸弹”药物的出现越来越难。张愚分析，新药研发的成功率越来越小，其原因在于：难治性疾病或复杂性的疾病，通过单个药靶难以达到治疗作用，而往往需要针对多个靶点才起作用，相应加大了研发的难度；以前的研发往往强调药物的疗效，现在不仅要求新药的疗效有明显的优势，而且更加重视药物的安全性。更重要的是，传统的转化研究链制约作用日渐突出――现有的动物疾病模型和安全性评价研究结果还不能完全适用于人。有资料显示，新药研发的最高失败概率（1981~1992年为50.4%）发生在Ⅱ期临床研究，大多数对实验动物有良好效果的新型化合物运用于人体都不能发挥作用。

　　“这种投入多而产出少的现状说明我们传统的新药研发模式不行了！”新药的研发隔离于临床在实验室中进行，而当需要进行安全测试和临床试验时才被扔过那道厚重的隔离墙。张愚认为，原来那种从新化合物发现到动物实验再到临床研究的传统研发模式需要调整。而按转化医学的研究模式，传统的结构流程将被打乱，原来垂直的各个单元将被调整为以患者为中心形成的一个圆，从圆心不断辐射到各个单元互相进行信息交流，早期的临床试验也将被纳入到药物发现阶段，以患者为中心来指导整个研究过程。而这种模式更突出了4P（预测性、预防性、个体化、参与性）的医学发展趋势，特别强调了个体化治疗。他举例说，癌症的传统治疗手段不外乎手术、化疗等，现在通过遗传背景、基因型的研究，有望达到个体化治疗。如他们开发的某种专门阻止癌细胞DNA修复的药物就是针对三阳性乳癌患者的，而国外20%以上的乳癌患者属这种类型，传统的治疗药物对其效果不好。

　　专家们表示，转化医学研究将药物创新的基础研究与临床前和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期临床研究直至新药上市的过程连接成一个系统工程，对提高新药研发效率十分重要。

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