抗惊厥新药难续“金标准”辉煌

　　目前全球约有5000万名癫痫患者。抗惊厥药物通过突触内不同的分子靶标抑制神经元兴奋性，从而降低癫痫发作的频率。这些靶标包括电压门控离子通道、电压门控钠通道、GABAA受体（γ-氨基丁酸A型）和谷氨酸受体。上述靶标还与多种非癫痫中枢神经系统疾病有着千丝万缕的联系，并能提高神经元的兴奋性。

　　癫痫用药仍存空白

　　虽然在过去的20年间，抗惊厥药物的数量和种类都有了大幅度增加，但开发新的用于治疗难治性癫痫的药物仍然遇到了难题，因为受制于人类对于不同类型癫痫的生理学知识的匮乏。

　　比利时优时比公司的左乙拉西坦（levetiracetamKeppra）是一只与SV2A结合的毒蕈碱性受体激动剂，该药已被广泛认作全球治疗癫痫的金标准。将左乙拉西坦作为难治性部分发作癫痫的辅助治疗药物，能使40%～58%癫痫患者的发作频率至少下降50%。

　　尽管目前已经有多种治疗癫痫的药物，但是还有20%～30%的患者遭受难治性癫痫的折磨。据估计，目前美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本这七大全球主要制药市场中，还有70万～110万患者没有获得充分治疗。

　　在非癫痫领域崭露头角

　　多数抗惊厥药物最初获批都是用于治疗癫痫，这可能与癫痫的治疗效果可以量化有关。这些药物在头痛、神经性疼痛、纤维肌痛和双向性精神障碍方面也开始崭露头角。

　　例如，对钾离子或钙离子通道具有效应的抗惊厥药物被广泛用作神经性疼痛的处方药，而目前全球七大主要制药市场中约有150万名神经性疼痛患者。辉瑞公司的普瑞巴林（Pregabalin、Lyrica）和卡马西平已经分别获批用于治疗不同类型的神经性疼痛。

　　由于普瑞巴林的镇痛作用非常强且不良反应少，从而成为治疗神经性疼痛的抗惊厥药物中的佼佼者。2007年6月，普瑞巴林成为第一只获得FDA批准用于治疗纤维肌痛的药物。纤维肌痛是一种广泛性的慢性肌肉骨骼痛和疲劳性疾病，目前全球七大主要制药市场约有145万名纤维肌痛患者。到目前为止，普瑞巴林也是唯一一只获准用于治疗纤维肌痛的抗惊厥药物。

　　抗惊厥药物还可以用来治疗偏头痛，全球6%～16%的成年人患有慢性神经血管性头痛。与丙戊酸半钠一样，托吡酯是两只获准用于预防偏头痛的抗惊厥药物之一。临床试验显示，与上一代偏头痛预防药物相比，托吡酯疗效更好、副作用更小。而且在托吡酯的治疗过程中，还会使患者体重减轻，而使用传统的预防偏头痛药物会使体重增加。

　　除了用于治疗疼痛之外，抗惊厥药物还可以用来治疗精神疾病。丙戊酸半钠和葛兰素史克公司的拉莫三嗪（lamotrigine、Lamictal）获准用于治疗双向性精神障碍。拉莫三嗪是一只钙离子通道阻滞剂，是继锂之后第一只获准用于双向性精神障碍的长期治疗用药，疗效显著，耐受性好。

　　新产品呼之欲出

　　处于抗惊厥药物研发末期的药物中有三只比较关键的口服药，其中一只是优时比公司的brivaracetam，这只药物与左乙拉西坦相比，分子靶向的亲和力更强。而葛兰素史克和Valeant公司合作开发的瑞替加滨（Retigabine）是唯一一只抗惊厥化学分子实体药物，这是一只钾离子通道开放剂和GABAA受体阻滞剂。卫材公司的perampanel是一只选择性的AMPA（&alPHa;-氨基- 3 -羟基- 5 -甲基- 4 -异恶唑丙酸）型谷氨酸受体激动剂。

　　Brivaracetam和瑞替加滨最初用于部分发作性癫痫的辅助治疗。与之类似，perampanel是在癫痫治疗方面最先进药物的代表，目前这只药物还在进行用于治疗神经性疼痛和偏头痛预防的研究。brivaracetam一旦上市，优时比公司将会将这只药物作为左乙拉西坦的新的、改进替代品。

　　“霸主”五成份额来自非癫痫处方

　　以上三只处于研发末期的抗惊厥药物将会在难治性癫痫患者中展开一场竞赛。从现有的临床数据来看，在癫痫治疗方面，没有一只药物会重现左乙拉西坦的辉煌。

　　2008年下半年，第二代抗惊厥药物拉莫三嗪、左乙拉西坦、丙戊酸半钠和托吡酯的廉价仿制药大量涌入市场，从而给处于研发中的抗惊厥药物带来了残酷的价格竞争，也给医生处方带来了障碍。

　　由于仿制药的侵蚀，2010年全球七大主要制药市场抗惊厥药市场份额将从2008年的136亿美元下降至115亿美元。随着普瑞巴林继续处方和抗癫痫药物陆续上市，其市场份额将增长至131亿美元。但是随着这些药物的专利期满，2018年这一市场将下降至130亿美元。

　　由于纤维肌痛和神经性疼痛处方的增加且专利期比较长，普瑞巴林将成为2009～2018年间抗惊厥药物市场的“霸主”，其2018年的销售额将达到33亿美元。2008年，普瑞巴林50%的收入来自神经性疼痛的治疗。

　　鉴于托吡酯、拉莫三嗪和普瑞巴林的处方水平比较高，且主要集中在偏头痛、双向精神性障碍和神经性疼痛，因此，非癫痫用药将成为抗惊厥药物的研发者主要的扩张方向，尤其是偏头痛和纤维肌痛为采取这一策略的公司提供了广大的患者群。

来源：药品资讯网信息中心

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