抗癫痫药卡马西平或可预防肝纤维化及癌变

　　研究人员称，一种应用广泛的抗癫痫药物可能给&alPHa;1-抗胰蛋白酶缺乏症的治疗带来希望。&alPHa;1-抗胰蛋白酶缺乏症是儿童肝脏疾病的最常见遗传病因。

　　美国匹兹堡大学医学院David Perlmutter博士及同事在科学杂志在线版称，在实验室实验和动物研究中发现卡马西平（得理多）逆转了该缺陷的一些影响，包括肝纤维化。该发现为卡马西平（得理多）立即在相应患者中进行临床试验奠定了基础，尤其是该药的安全性众所周知。

　　研究人员表示，&alPHa;1-抗胰蛋白酶缺乏症婴儿中发病率为三千分之一，该病由基因点突变（一个赖氨酸替换谷氨酸）形成一种称为ATZ的异常蛋白质引起。该蛋白质与正常蛋白质不同，在细胞内容易聚集。 “这些ATZ聚集体在肝细胞中堆积，最终导致肝脏瘢痕形成、纤维化，为肿瘤的发生创造条件。这种疾病有时长期处于潜伏状态，直到成年出现肝硬化或癌症导致肝功衰竭才发病。”

　　因为近来一些研究揭示卡马西平可能加强自我吞噬过程，故Perlmutter博士及同事在一个称为HTO/Z的细胞系中对其进行了检测，结果显示卡马西平促进ATZ聚集。

　　卡马西平并不影响异常蛋白质的生成，但研究人员发现经卡马西平处理后的细胞内ATZ消失的速度比未经处理者显著增快 P=0.0007，提示ATZ是在细胞内分解的。Perlmutter博士及同事认为，这种效果只见于卡马西平，因为另一种已知的刺激自我吞噬的药物雷帕霉素并不能影响细胞内ATZ水平。同样清楚的是自我吞噬过程得到增强—在无法进行自我吞噬的细胞系卡马西平对ATZ没有作用。

　　为测试卡马西平在活体中效果，研究人员选择了PiZ小鼠，这是一种将人类ATZ基因作为转基因而产生的实验鼠。动物有其相对应的正常α1-抗胰蛋白酶循环浓度，但它们仅仅是与α1-抗胰蛋白酶缺乏症相关的肝脏疾病简单模型，因为它们有容纳ATZ的肝球，炎症性及再生活动，发育异常和纤维化。

　　研究人员发现，在给予卡马西平每天250毫克/公斤体重持续两周后，肝脏内各种形式的ATZ数量明显减少。球含肝细胞中ATZ也减少3.36倍（P<0.001）。另一方面，血清中α1-抗胰蛋白酶浓度并没有改变，提示卡马西平对ATZ的分泌没有影响。

　　引人注目的是，这种化合物也可逆转肝纤维化。经过两周治疗，肝羟脯氨酸浓度（一种纤维化指标）治疗组平均为1.21微克每毫克干重，对照组这个数值为2.27微克每毫克干重，两者具有统计学差异（P=0.0074）。事实上，经卡马西平处理的实验鼠肝羟脯氨酸浓度下降了46.7%，达到了一个研究人员认为与未经过人类ATZ转基因处理的动物都难以区分的浓度。研究人员写道，经卡马西平处理后的小鼠肝脏中ATZ数量减少，最惊人的发现是该药物逆转了小鼠肝纤维化，并且经过两周的治疗，肝纤维化组织变得与正常小鼠的相似。

　　该研究的一个推论（目前正在进行临床前研究）是，卡马西平及类似药品可能对诸如阿尔茨海默症和亨廷顿病等同样被认为是由蛋白质聚集引起的疾病具有治疗价值。

来源：药品资讯网信息中心

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