TDMCT药物分析技术和群体药动学

2009年10月，第11届国际治疗药物监测和临床毒理学IATDMCT大会在加拿大蒙特利尔召开，来自世界各地的300余名专家学者参加了此次会议。会议围绕仪器分析、群体药动学、遗传药理学、药物滥用以及特殊人群用药、个体化用药等治疗药物监测和临床毒理学最前沿的问题进行了发言与讨论，并对临床需要监测的药物如抗真菌药、抗HIV药物和抗癫痫药等进行了专题研讨。

我国的三位代表参加了此次会议，并带去了6次分会场发言和1个壁报，题目涉及TDM中的遗传药理学、群体药动学、小儿用药以及中毒救治等多方面的内容，为与会者留下了深刻的印象。现就会议中涉及的药物分析技术、群体药动学以及个体化给药、临床毒理学等方面的内容做一介绍。

1TDMCT中的药物分析技术

药物分析技术是治疗药物监测中至关重要的部分，只有准确快速地测定体内药物的浓度，才能更好地了解药物的药动学、药效学特点，并将之应用于个体化治疗之中。本次会议的开幕式上，IATDMCT的上任主席HansH.Maurer教授首先进行了“新的分析技术如何推动治疗药物监测和临床毒理的发展”的报告。报告首先指出了新的分析技术的原理以及其在TDM和CT中的应用，继而讨论了这些分析技术的优点与劣势，然后评价了分析技术在未来的TDM和CT研究和实践中的作用。为TDMCT中的药物分析技术画出了一个较为完整而宏观的蓝图。继而，分析化学家和临床化学家组织了多个研讨会共同讨论药物分析技术与分析方法的进展。

1.1临床药物分析中的液相色谱质谱联用LC-MSMS技术

LC-MSMS对化合物的选择性强，灵敏度高，分析速度快，分析时间短，样品前处理简便，建立方法快，自动化程度高，是目前最为重要也是应用最为普遍的分析技术。本专题重点关注LC-MSMS在临床药物分析中的应用，探讨了如何从仪器、色谱柱、试剂等的选择上减少和避免分析方法开发中最常见的问题与错误;如何通过改进样品前处理的方法优化LC-MSMS的分析结果;如何预防在临床标本测定时可能出现的问题和陷阱。每个选题都是目前药物分析工作中的常见问题，也是常常困扰分析化学家的问题，通过讨论和交流，大家都对如何避免这些问题的出现有了更进一步的认识。

1.2液相色谱质谱联用LC-MSMS定量分析方法的建立

LC-MSMS是药物定量分析的最强有力的工具。尽管它有着比其它分析方法更为先进的特点和技术，但其定量分析方法的简历却仍然有很多需要解决的问题，这也是各国分析化学家们最为关注的热点问题。本专题针对液质联用定量分析方法的简历和优化进行了一步一步的指导，并通过实际的案例总结了方法建立的全过程。从前期的样品处理到后期的方法学验证，尤其是分析过程中的基质效应、残留等每个步骤中的关键问题都进行了充分的讨论。

1.3LC-MSMS在临床毒理和法医毒理中的应用

今天，串联质谱技术尤其是气相色谱质谱联用技术GC-MS和LC-MS，由于它们的高灵敏度、高选择性和广谱的特点，在临床毒理和法医毒理领域中具有不可替代的作用。GC-MS和LC-MS可以广泛地应用于毒物和药物、以及它们在体内的代谢产物的筛选、鉴别和定量分析中。此外，GC-MS和LC-MS技术对药物和毒物代谢产物的研究也可以用来进行生物标本的筛查和毒理学的危险评估。

由于LC-MS的高灵敏度，它可以对尿液等复杂生物基质中的化合物进行分析，因此在兴奋剂的监测中也有着非常重要的作用。过去的兴奋剂监测主要以GC-MS为主，但对一些不耐热的化合物则不易测定。目前，大部分的GC-MS方法已经很好地转换为LC-MS的方法，并且像胰岛素和粗肾上腺皮质激素等多肽类药物和激素类药物的测定方法也都已建立。因此，有了LC-MS，兴奋剂监测实验室的工作范围和工作能力都大大提高，能后更好地应对今天越来越多运动员禁用药物的筛查。

1.4其他分析技术

除了LC-MS和GC-MS，很多其它的分析技术也在不断发展，生物分析和免疫分析由于其分析速度快、自动化程度高、操作简单，也一直广为使用。各个仪器厂商也在不断对仪器和试剂盒进行改进，以使其更能适应飞速发展的TDM的需求。为了减少患者的取血量，如何减少分析中血标本的用量也是分析化学家不断探讨的问题。本次会议就免疫抑制剂的干血片法分析也进行了专题讨论，并交流了他克莫司和西罗莫司用干血片法测定的经验。

2TDMCT中的群体药动学和个体化给药

治疗药物监测的最终目的是对患者进行个体化给药，以达到最优的治疗，得到最好的疗效。以群体药动学参数设计临床给药方案，给药后监测血药浓度，可用于计算个体药动学参数，进而计算调整的给药剂量，这个过程是治疗药物监测在个体化给药方案设计中应用的一个重要方面。可见，在治疗药物监测的研究和实践中，群体药动学占据了非常重要的位置。

本次会议上，除了对群体药动学模型的建立和计算进行了专题研讨外，在具体的药物如免疫抑制剂、抗癫痫药、抗真菌药等的监测中都涉及了这方面的内容，并且参会的口头发言和壁报展览中也以群体药动学的内容为多。

2.1TDM中的药动学工具

群体药动学populationpharmacokinetics,PPK是将经典药动学的基本原理和统计学模型相结合，分析PK特性中存在的变异性，研究药物体内过程的群体规律、PK参数的统计分布及影响因素。因此群体药动学的研究离不开各种研究工具，Bayesian估算即是其中最重要的工具之一，它结合了群体特征及个体的信息，是目前最有前途的个体化给药方法。

Bayesian估算是采用个体病人的1~2个血药浓度，然后将此数据与该药的群体参数混合运算，即可反馈得到个体的药动学参数，并依次计算优化的给药剂量和间隔时间。会议的药动学专题就Bayesian估算如何用于个体化药动学参数的计算以及如何调整剂量进行了讨论。由于它涉及了较为复杂多样的PPK模型，并且需要药学以及统计学等多方面的知识，所以操作存在一定的难度。

鉴于此，目前国际上有一些研究机构为临床提供免费的技术支持，只要将患者的血药浓度和相关的信息如年龄、体重等输入特定的网址，研究人员即可使用Bayesian估算出推荐的给药方案。法国Limoges大学的医学中心提供免疫抑制剂环孢素、麦考酚吗乙酯和他克莫司的给药方案调整服务。

2.2个体化用药

会议的闭幕式上，IATDMCT的现任主席，辛辛那提大学医学院的AlexanderA.Vinks教授做了题为“个体化用药时代的TDMCT——未来就是现在”的主题演讲，指出个体化的医疗是政策制定者以及医疗专业人员共同追求的目标，它可以改善患者的治疗效果，降低治疗成本;而个体化治疗只有和治疗药物监测相结合，更好发挥摇动孤儿、遗传药理学以及生物标记物检测的优势，才能获得更为优化的成本效益。

在个体化给药的专题研讨会上，与会专家肯定了使用群体药动学群体药动学模型支持制定个体化给药方案的重要性，但目前的群体药动学软件都比较复杂，需要专业人员才能操作，不适合日常医疗工作的应用。因此，专家们也根据自己的经验，采用临床实例报道如何建立群体模型，如何制定初始治疗方案，如何根据TDM数据调整用药方案。并强调指出，要优化治疗方案，无需等到稳态血药浓度再进行测定;在建立模型时，不仅要关注目标血药浓度值，还要关注能够帮助血药浓度达标的各种其他因素;如果要通过药动学的数据，因为它更有代表性;如何采用Bayesian反馈法将TDM的数据加入决策支持系统

采用TDM的方法进行个体化给药的意义在于“监测前，患者是群体的一份子，而监测后，患者则是一个独一无二的个体”。

2.3个体间药代动力学差异的多样性

2.3.1靶浓度干预TCI传统的TDM只关注测得的浓度是否在治疗窗中，没有特别的关注如何干预的问题，而靶浓度干预TargetConcentrationIntervention，TCI则是指通过预测个体的用药剂量来达到药物治疗的目标浓度。在个体化用药的治疗中，临床医生需要知道某种药物的完全性和有效性在不同个体之间的差异，以便在安全有效的范围内进行剂量的调整。临床治疗中可接受的个体间的差异成为安全有效变异sefeandeffectivevariability，SEV，当药物浓度的变化可以反映疗效的变化时，SEV是通过血药浓度的变异来表示的。因此，SEV要求调整和评估与临床疗效相关的血药浓度数据。估算SEV既要考虑安全有效的血药浓度范围，又要考虑特定患者的情况。

举例来说，如果某种药物我们治疗的靶浓度是15mg/L，治疗窗是10~20mg/L，并且我们希望经个体化给药后90%的混着的血药浓度能在这个范围内。此时SEV即为[20-10/15]/2×1.645=0.2=20%公式中的1.645表示1.645倍的SEV将覆盖90%的靶浓度周围的正态分布范围，2是指靶浓度的变异呈双侧。而对这种药物来说，如果我们对所有的患者都给予相同的剂量，那么个体间血药浓度的变化可能会在70%可见，这比我们希望的20%高出许多，这样不考虑患者情况的体重、基因型、肾功能等多种因素后调整了给药剂量，此时浓度的变异可能降低到了15%，这就说明我们的给药方案是适宜的，如果调整后还没有达到20%，则说明给药方案还需要进一步改进。

TCI可以通过对测定的血药浓度进行药动学分析，找出个体患者与其他人群差异，来帮助我们减少血药浓度的变异。

2.3.2通过体外数据的建模和拟合预测个体间药动学差异在药物的研发中，药动学研究往往是针对健康志愿者的，没有涉及患者人群，而当药物在特定的人群中使用的的时候往往会出现药物动力学的改变，这不仅是因为患者群体的改变，也是因为疾病改变了患者的生物学和生理学特点，使得机体对药物的处置发生了变化。

因此，对这一药动学差异的研究势在必行，通过预期可能的变异也可以帮助设计Ⅱ期和Ⅲ期的临床试验。以往这方面的研究都是在一些简单的模型上进行的，它们无法准确定量。今天，随着我们队酶和转运体等基因变异研究的不断发展，无需让所有的患者都用药，我们也有能力拟合出药物在不同疾病亚组的患者中动力学变异情况。

近年来，生理药动学“自下而上”的模型PBPK逐渐取代了传统的“自上而下”的模型，帮助我们进行早期预测，以决定进行什么样的临床研究。PBPK模型在预测儿童和肝硬化患者等特殊群体的药动学改变中已经获得了成功的应用。

2.3.3通过控制PK/PD变异进行肿瘤患者个体化用药抗肿瘤药物的剂量一般都是根据患者的体表面积进行调整的，但是，很多研究显示，仅通过体表面积来确定剂量无法完全控制PK/PD的变异。尽管甲氨蝶呤、白消安和卡铂都有通过药动学调整剂量的方案，但是，目前尚缺乏大样本量、前瞻性的研究来支持肿瘤药物通过PK/PD调整用药方案的有效性。将生物标记物整合进入PK/PD模型也是将来个体化用药、靶向治疗的一个研究热点。

3临床毒理与法医毒理

在国外，临床毒理与法医毒理总是连接在一起的，它们的共同点是都需要对中毒物质进行筛查并确定中毒物质，但是它们也有很大的不同。临床毒理学更关注患者的救治，需要尽快使患者复苏并得到最优的治疗，而法医毒理学则更关注死因，强调“事实只是一种假设”。因此，在临床毒理学的研究中，药物估量、慢性中毒监测、药物滥用监测都是它的研究范围。

此次IATDMCT会议上，设有临床毒理学和法医毒理学专题研讨，专家们就上述问题进行了讨论与交流，并强调建立剂量-浓度-效应的关系以进行危险评估和确定治疗方案的重要性。

4小结

TDMCT是涉及多领域、多专业的新兴的综合学科，它涉及面广，临床应用性高，已经越来越多地为研究者们所认同。本届的IATDMCT大会也充分地体现了这一特点。会议涉及的专业领域非常广泛，本文仅对其中部分内容进行了介绍，希望能有更多的医疗专业人员关注并参与其中。

来源：39健康

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