肺癌诊断与治疗药物开发进展

今年6月，辉瑞公司的靶向药物crizotinib在治疗肺癌的临床试验中取得了前所未有的好结果，有将近90%的患者都获得了一定疗效，可惜的是，肺癌病人中只有3-5%有ALK （anaplastic lymPHoma receptor tyrosine kinase）基因重排，而只有发生这种基因突变的病人才适合 crizotinib治疗。连上已经批准的EGFR受体抑制剂，能从靶向治疗中获益的病人估计也不超过20%，仍有接近80%的病人目前尚无靶向药物可用。而且，伴随一个好消息总是会有一大堆试验失败的坏消息出来。现在全世界有大约100个新化合物被开发用于治疗肺癌，针对肺癌的临床试验大约有650 项。

肺癌是世界（包括中国）发病率最高的恶性肿瘤，其中有85%的因肺癌死亡的病人患的是非小细胞肺癌（NSCLC）。肺癌的早期发现率低，发现时多已到进展期。有一半的进展期病人即使治疗也会在一年内死亡。

现在逐渐清楚的是NSCLC是一种高度异质性的疾病，因此肺癌生物标记物的研究一直比较迟缓。最近的一篇综述文章称只有7%的肺癌临床试验使用生物标记物进行病人筛选。也就是说493项ClinicalTrials.gov登记的临床试验中只有34项使用生物标记物。缺乏生物标记物是新药开发的主要障碍。吉非替尼是批准用于肺癌治疗的第一个靶向药物，抑制表皮细胞生长因子。在2期临床试验中病人的总反应率只有11%，但这足以让美国FDA以加速审批程序批准该药。但在随后的3期临床试验中发现采用总生存期作为主要终点的验证研究未能显示生存改善，而且其与化疗联合可能会降低生存率。此结果一出，吉非替尼在美国的应用受限，只能用于获益或曾经获益的患者。

靶向药物一般只对特定的病人亚群有效，因此预先通过生物标记物筛选最适合治疗病人至关重要。美国基因技术公司的Herceptin（曲妥珠单抗）对一般的的乳腺癌无效，而对HER2受体基因突变的病人有效，当时已有明确的生物标记物筛选这一类病人，因此该药的应用没有遇到障碍。阿斯利康在进行临床试验时并没有预先筛选病人，因此尽管从理论上讲吉非替尼应该对表皮细胞生长因子受体突变的病人最有效，但当时并没有试验证据。一直到2008年才确定这一结论。

在此期间，基因技术公司和OSI制药公司在2004年在美国上市了Tarceva（erlotinib）作为肺癌的2线治疗药物，之后便统治了美国肺癌靶向药物市场。今年4月，该药又批准可用于肺癌维持治疗。

吉非替尼的曲折之路也给那些开发肺癌靶向药物的公司上了一课，那就是找到生物标记物以用于筛选病人，可先获得一个小的市场份额，不要急于开发进度。

Crizotinib是这一策略的例子。该药是MET（mesenchymal-epithelial transition factor） /ALK融合蛋白抑制剂，因此从试验一开始就是针对ALK/EML4基因转位突变的病人。在今年6月的美国ASCO年会上，研究者报告该药使57%的病人获得持久而显著的反应（一些长达15个月），另20-30%的病人虽然反应不算明显，但仍从中获得临床益处。在美国该基因转位突变的大约只有3-5%，但在亚洲，携带这一基因突变的患者比例要更高。

Crizotinib开发进展迅速，2007年12月才有第一个病人进入临床试验。到10年已公布了试验结果。美国安进公司也在寻找肺癌的生物标记物并在此基础上开发新药。他们开发的新药是motesanib diPHosPHate（AMG706），是血管内皮生长因子1，2和3、血小板源性生长因子和c-Kit（干细胞生长因子）等多个生长因子激酶抑制剂。该药是贝伐单抗的未来竞争对手。现已在进行和化疗药联合使用的临床试验。在今年的ASCO 会议上，安进公司公布了motesanib diphosphate 2期试验的数据，其中包括一项NSCLC试验。综合几个试验的结果，发现对该药有反应的患者在治疗开始后更可能发生胎盘生长因子（P1GF）水平增高。但这个生物标记物只能用于开始治疗后，安进公司正在寻找其他可以在治疗前就能预测疗效的的生物标记物。

早期诊断

肺癌治疗的关键是早期发现。目前多个研究小组在寻找可用于早期筛查的生物标记物。筛查可分为2步，第一步是成本较低的血液样本检查，这样就能包括大部分高危人群；如果血检有异常则进入下一步分子显像阶段进一步确诊。美国斯坦福大学癌症早期诊断中心的核医学部的Gambhir领导的研究小组正在开发一种分子显像剂，这种化合物可以与表达在新生血管内皮和肿瘤细胞表面的整合素αVβ3结合。该化合物对整合素有高亲合力，如果用放射性氟18标记，并用正电子发射扫描（PET）进行影像学检查，可以清楚的显示肺的图象，小的肿瘤都可显示，肿瘤的良恶性也可初步鉴别。

该研究小组和其他机构合作还在应用蛋白质组学方法寻找早期肺癌的分子指纹，也就是可以用于早期诊断的血液中的生物标记物。这个将能用于第一步的筛查，因为分子显像尽管效果好，但成本毕竟太高了。

新靶点

只有一小部分病人携带着EGFR或ALK突变，大部分病人的突变情况要更复杂，寻找有效靶点也更困难。

基因技术公司正加紧开发下一代的靶向药物，药物-抗体聚合体。现在公司正努力寻找理想的抗体，以及可以把抗体和药物安全连接的新方法。药物和抗体的连接非常重要，之前辉瑞公司的Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin，一种抗-CD33单克隆抗体，与细胞毒药物 calicheamicin连接）以加速审批方式获得批准，但在10年后被撤出市场，因为在随访阶段患者的死亡率比批准前所进行的临床试验要更高。另有一些共聚物应用的是细菌毒素，具有高度的免疫原性，如果人体产生对这个毒素的中和抗体，那共聚物的效力将大打折扣。基因技术公司的共聚物药物应用了一种新的毒素-微管药物。药物可抗肿瘤细胞表面蛋白的抗体联结，在抗体与癌细胞联结前不会释放。临床前实验结果不错，但一般来说临床前实验结果都不错，但到临床阶段就会有很多侯选要被淘汰。明年会有9项药物共聚物的临床试验，其中有一项是针对非小细胞肺癌的以抗有丝分裂药auristatin为主药的临床试验。 Herceptin-DM1是Herceptin和一种抗微管药物maytansine衍生物联结而成的共聚物，临床结果也令人鼓舞。

M.D.Anderson癌症研究所的Herbst小组将基因组学和蛋白质组学工具引入了正在进行的BATTLE临床试验（生物标记物-整合方式的肺癌靶向治疗试验），该试验评价了4个信号途径的11个生物标记物对于靶向治疗的反应。患者接受靶向药物治疗，如果有效则继续使用该靶向药物，如果无效，则随即转到另一个药物治疗组。评价是否有效的观察期是8个月。通过这种方式，在短时间内评价生物标记物不同的患者对各个药物的反应。结果发现，61%的携带有KRAS基因突变的患者接受索拉非尼治疗后病情在8周内保持稳定，而这一亚群患者接受其他3个靶向药物治疗，在8周内保持稳定的比例只有32%。 Tarceva对EGFR突变的患者效果最好，Zactima（vandetanib）对VEGF2型受体突变的患者效果最好，而Tarceva和 Targretin（bexarotene；维甲酸X受体（RXR）-选择性抗肿瘤维甲酸）联合使用则对cyclin D1突变或EGFR受体扩增的患者最有效。

Biodesix公司是一家分子诊断产品的开发公司，该公司在2009年春天上市了第一个适用于临床的质谱蛋白芯片，仅用少许血液样本就能确定一个病人是否能对EGFR受体抑制剂治疗产生反应。该设备的一大好处是仅需要血样本，而不需要肿瘤的组织样本，后者一般较难获得。

循环血中肿瘤细胞检测是令一个有希望的肺癌早期检测手段，但直到现在还没有临床实用的检测试剂盒或检测设备问世，现在已上市的标准商业技术还不够敏感难以捕捉到循环中的肿瘤细胞。

Haber的研究小组正在开发微流体为基础的循环血肿瘤细胞检测芯片，该技术应用上皮细胞粘附分子抗体来捕捉循环血细胞。核心技术是由麻省综合医院的外科教授Mehmet Toner开发的。

来源：药品资讯网信息中心

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