并非一种细菌一种病 人体菌群才是研究单位

　　“如果你走进任何一家医院，向任何一个身穿白大褂的医生询问有关微生物的事，他们只知道把血液样本送到培养室，然后分离它们。”宾夕法尼亚匹兹堡大学新生儿外科医生迈克尔·莫罗维茨说。

　　然而人体中微生物细菌变化多端、灵活多样，不同的菌种随时能跟其他菌群结成不同的联盟，人体细胞和它们的微生物居民之间也存在着不断地相互联系，更增加了额外的复杂性。面对庞大的微生物洪流，研究人体微生物的科学家需要改变思路。

　　奇异三人组

　　加利福尼亚大学伯克利分校的微生物学家吉莉安·班菲尔德一直在研究极端环境中的细菌。今年9月，她在加利福尼亚铁山布满硫磺的理查曼德矿带，收集蓝色钟乳石里渗出的酸性很强的水；而一年前，她在科罗拉多来福尔地区一个废弃核处理站，抽取含有铀、砷、钼及其他地下金属元素的有毒混合汤。她从这两个站点采回样本，分析其中包含的DNA，研究能在那种地狱般环境生存下来的细菌、古生菌、病毒及真菌到底有哪些。

　　迈克尔·莫罗维茨，当时是芝加哥大学的新生儿外科医生，目前在宾夕法尼亚匹兹堡大学进行坏死性小肠结肠炎NEC相关研究，约7%的早产婴儿感染了坏死性小肠结肠炎，但临床上经常无法及时诊断出来而拖延了治疗。严重的情况，医生必须清除一部分或所有肠子，许多婴儿都会死掉。几十年来，医学界一直在寻找病原菌而没能成功。2009年1月，莫罗维茨开始研究NEC。“我怀疑不可能找到这种病原菌，所以我选择了不同的方法来研究这个问题，把人作为一个整体的有机物群落。”

　　另一位合作者是戴维·瑞尔曼，在加利福尼亚斯坦福大学研究人体微生物群落。 班菲尔德和研究小组开发了一种技术，能从大量微生物DNA序列碎片识别出它们的属系和品种，用软件来分析各菌种的身份特征、新陈代谢及功能，以揭示菌群的生化过程。对比之下，当前通行的16S核糖体RNA基因测序和一些自动化生物信息分析难于显示相近微生物属种间的不同，很难揭示一些细微的基因重排。

　　但这种方法只能用来分析简单的群落，比如理查曼德矿带，其最大数量的菌种占了整个群体的40%。而成人肠道含有数百种微生物，数量最大的菌种只占4%。“但我们的研究并非不可进行。”瑞尔曼说，他想同样细致地分析人体微生物，早产婴儿是实验班菲尔德技术的最佳对象。每个早产新生儿体内菌种只有12种左右，与酸矿废水相当，加强护理病房制造了一个无菌的、高度控制的环境来研究它们。

　　3人在一年前开始了合作，把班菲尔德的技术用在了早产新生儿身上，他们集中于健康婴儿。莫罗维茨每天采集新生儿粪便样本，分离DNA送到高通量测序中心，将数据发给班菲尔德和瑞尔曼；瑞尔曼用16S测序做菌种和数量普查；班菲尔德选择一些节点作更详细测序，分析种类和基因情况。

　　他们研究了孕28周早产婴儿在前三周里的生命情况，追踪了微生物群在种类数量上详细快速的变化，以查找是否存在某种特殊的细菌或菌群与NEC有关，并协助预测哪种婴儿容易染病，进而找出预防办法。进一步，他们希望绘制出新生儿肠道菌群的简化模型，将这些生态原则扩展应用到人类的微生物系统中。

　　生态微生物学与人体微生物学交叉

　　瑞尔曼和其他研究人员在过去5年里建立了人类微生物群落的遗传目录：哪种微生物生活在哪儿。数百种互相作用、互相促进的物种，生活在每个人的体表和体内，每个人的微生物群落之间还有重叠。

　　研究人员想知道在人体环境中，微生物在免疫功能、营养、药物代谢方面，以及糖尿病、癌症、孤独症和多倍体硬化症等疾病中的作用。为了进行这些研究，他们必须进行大量的基因测序，分析群落里有哪些微生物，在一天之中它们如何变化，一生或饮食变化之后如何变化，某种微生物、微生物联合以及微生物代谢物都有哪些功能等。

　　生态微生物学家给人类微生物界带来了生态原则：殖民、继承、回弹、两个群体间的竞争与合作等。“科学问题确实存在交叉。”班菲尔德说：“比如殖民是指细菌首次到达居住地开始群体进化，这是一种生态上的连续性。当你看到一个酸矿废水池塘的表面，想像一下最初的有机物种怎样到达那里，同样可以想像新生婴儿，最初如何被细菌入侵的。”

　　生态微生物学家开始研究人类肠道、皮肤、口腔及其他微生物群落，他们已经走出了土壤、海洋、有毒废场等环境微生物领域。

　　生态微生物原则离临床应用尚有距离

　　婴儿一出生，首次暴露在微生物中之后，生命就开始受到无休止的围攻。各种细菌、病毒和真菌将它们的殖民地开拓进人类的皮肤、眼睛、肺、胃肠道等每一处暴露的器官。瑞尔曼说：“在面对病原体时，我们必须克服‘一种细菌一种病’的整体一维视角，菌群才是研究单位。”

　　人类细胞和他们的微生物搭档作为一种互相促进的“超级有机体”，各自都为对方提供了服务。美国国家卫生研究院2007年末开始了一项为期5年的人类微生物组计划HMP，致力于给人类庞大的微生物组测序。项目主管丽塔·普罗科特说：“要真正理解我们作为一个有机体的功能，需要包括人体的整个微生物群落，它们与我们的健康和生命息息相关，工作量比人类基因组还要大100倍。”今年研究人员完成了取自人体不同部位的178种微生物基因组的测序和分析，发现其基因编码含有超过3万种蛋白质。

　　尽管生态微生物学提供了一个框架来理解人类微生物群落，但它的所有方法和原则，离临床应用都还有一定距离。即使研究人员找到了某种细菌和某种疾病之间的确切联系，也没办法通过清除一种细菌或引入另一种细菌的方法来控制细菌群落。抗生素倾向于杀死相关的细菌，而不能杀死一个菌群，更无法产生菌群或移植它们。

　　珍妮特·简森是加利福尼亚大学伯克利分校的一位土壤微生物学家，正在研究造成克罗恩氏病肠道紊乱的相关细菌。研究小组的克莱尔·弗莱瑟-利格特说，“这些菌群有很强的适应性，能重新占领被抗生素扰乱的环境吗？我们如何检测才能回答这个问题？在它们的回复时期发生了什么？所有这些问题可能需要生态微生物学家们花数十年研究时间来寻找答案。”

来源：药品资讯网信息中心

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