抗凝血药：一场新旧交替的市场变革

LisaDeck在高中时是学校足球队的后卫，进入大学后，她仍然是足球场上的风云人物。但是，现在她只能当一名观众。

对此，她解释道：“21岁时，我经历了第一次中风。”当时，一种罕见的脑部疾病导致她脑中的血管发生炎症，最终导致中风。作为治疗的一部分，医生给她开了抗凝血药物华法林。但是，当不久后她停止使用华法林时，中风又一次袭击了她。现在，她年仅30几岁，却已经三次从中风中恢复过来，也成为数百万每天都需使用华法林的患者之一。

对于现在的Deck来说，有一件事情虽小但非常重要，那就是每天早晨刷牙的时候必须异常小心。由于华法林已经改变了人体内凝血和出血之间的平衡，所以牙龈非常容易出血。更麻烦的是，患者在使用华法林时必须不断监测。由于许多药物、食物和华法林会产生相互作用，因此Deck每个月必须去医院验一次血。只有这样，她的医生才能根据她血液的凝集情况，调整华法林的用量。更让她感到挫折的是，使用华法林就意味着她不能参加任何体育活动。

华法林并非优选

目前，华法林是控制血液凝集的药物之一，有中风和心脏病发作风险的患者会依赖这类抗凝血药物。全球各大制药公司也在就如何开发更安全、有效的抗凝血药物展开竞赛，这些公司主要针对两个靶点——蛋白激酶Xa因子和凝血酶开发抗凝血药物。

当血栓阻断了流向人脑等生命器官的血流时，情况就会变得极度危险。但是，并不是每一块血栓都是相同的。根据患者的血栓类型，医生会选择使用不同的药物。例如，心脏病大多是由动脉血管中血小板丰富的血栓所导致，因此，针对血小板的药物诸如阿司匹林和波立维就是对付这类血栓最有效的武器。波立维已经成为全球第二大畅销药物，2009年的销售额达到了61亿美元。但是，波立维在2011年即将专利期满，研究者们正在热切争论谁会成为下一代针对血小板血栓的抗凝血“重磅炸弹”。

而另一类血小板较少、但会和蛋白纤维共同形成筛网状物质的血栓，也能给人体带来不小麻烦。为了控制纤维蛋白丰富的血栓，研究者们不得不依赖于华法林和肝素类药物。由于这些药物比波立维更“老”，研究者们正在讨论用什么来取代这些药物。制药公司希望新的针对Xa因子和凝血酶的药物能担此重任。

华法林和肝素都被称为抗凝血药物，他们影响凝血级联反应，这是一种复杂的产生蛋白纤维的生物化学通道。Xa因子和蛋白纤维都是这一反应中的酶。到目前为止，这类药物中使用最广泛的是华法林，华法林抑制维生素K环氧环化物还原酶，而这只酶通过维生素K调节四种不同的凝血蛋白。肝素是一种结构复杂的多糖，能与抗凝血酶III结合，从而影响Xa因子和蛋白纤维。在肝素基础上合成的戊多糖已经上市，这一类药物只影响Xa因子。

加拿大血栓专家JeffreyIWeitz表示，肝素及其同类药物戊多糖都需要注射给药。“而如果有其他方法，没有人愿意注射给药。”他说。有些患者还产生了针对肝素的抗体。

与肝素不同的是，华法林是口服给药，这样对于长期使用抗凝血药的患者就更加方便。但这似乎是仅有的优先使用华法林的理由。“华法林疗效非常好，但很难控制，”Weitz说，他曾经参与过多家公司的抗凝血药开发，其中包括辉瑞和武田。据他介绍，华法林起效缓慢，但是一旦起效，会给人体带来不可预测的反应，因为这只药物与其他药物以及诸如绿色植物之类的食物会产生交叉反应，而且，不同人群对华法林的反应也不同，这取决于维生素K环氧化物还原酶基因的变异和特定的细胞色素P450酶。更重要的是，华法林高剂量和低剂量之间的差异非常细微，这就导致患者使用华法林时需要多次调整剂量才能发挥最佳疗效。

抗凝血药必须能建立内在平衡。“效果越好的抗凝血药物，出血风险就更大。”波士顿Brigham妇女医院心血管部高级教师ElliottM.Antman说。过度出血是非常危险的，因此制药公司正在竭尽所能对这种内在平衡进行控制，他说。ElliottM.Antman同时也是负责诸如赛诺菲安万特、第一制药三共和礼来公司抗凝血新药评价的领军人物。

为了获得更安全的口服抗凝血药，制药公司已经开始远离维生素K介导的机制，尝试阻断凝血级联反应中的某一个蛋白，其中Xa因子和凝血酶特别被看好。

开发口服新药不易

虽然靶标有可能找到，但找到合适的分子来抑制靶标却是一件不容易的事情。在开发新的抗凝血药物中，最困难的是找到合适的药代动力学特征集合的分子。

为了与华法林构成竞争，任何一只新药物都必须能口服吸收。而第一只Xa因子抑制剂并没能做到这一点。美国强生公司旗下子公司Ortho-McNeil制药公司心血管治疗领域的负责人PeterWildgoose介绍：“这些化合物的注射性非常好，但口服后就没有任何活性。这些早期发现的化合物都是带正电的，因此未能通过消化道。”但现在，制药公司已经知道如何取代带正电的基团，这就解决了口服无活性的问题。例如拜耳公司最先进的Xa因子抑制剂利伐沙班（rivaroxaban、Xarelto）就具有氯噻吩，取代了阳离子基团。该药物由Ortho-McNeil和拜耳公司联合开发。

勃林格殷格翰公司的化学家们正在开发的抗凝血药物是凝血酶抑制剂，这是另一条改善口服利用度的途径。该公司医疗事务共同负责人AndreasClemens说，我们正在开发前体药物。勃林格殷格翰公司的科学家们发现了一只非常有潜力的凝血酶抑制剂达比加群，但是这只药物口服没有活性。通过在这只药物上增加一个疏水链后，疏水链进入体内后被酶清除，从而改善了口服吸收。这就是勃林格殷格翰公司最先进的预防血栓形成的药物达比加群酯（dabigatranetexilate、Pradaxa）。

胃肠道吸收仅是口服抗凝血药物在人体内旅程的第一步，因此，科学家们必须仔细考虑任何时间段药物在体内的暴露量，默克公司心血管疾病全球研发负责人AndrewS.Plump表示。默克公司正在开发一只Xa因子抑制剂betrixaban，这只药物从Portola制药公司转让而来。和大部分口服药物一样，在一天内药物的血药浓度会发生波动。由于Xa因子抑制剂导致出血，让药物在体内的血药浓度尽可能高是解决这一问题的方法，默克公司相信betrixaban能做到这一点。

在某种程度上，抗凝血药物在体内如何分布也非常重要，百时美施贵宝公司的心血管疾病领域化学研究负责人RuthR.Wexler如是说。“凝血因子在血液中也存在，”她说。因此，通过药物阻断诸如Xa因子之类的凝血因子没有必要，这些凝血因子将扩散至血管之外及其他组织和器官。“进入其他组织和器官，这也是脱靶安全性问题频发的诱因，”她说。而这个问题正是百时美施贵宝公司在开发Xa因子抑制剂apixaban的过程中所关注的问题之一，该药物由百时美施贵宝和辉瑞公司合作开发。

很难将所有的特质融合进一只药物中，Wexler强调。当提及口服抗凝血药物时，她说：“自从FDA批准华法林之后，一直没有新的口服抗凝血药物获得批准，这已经显示这类药物的开发是多么困难。”

哪个靶标更好

研发管线中存在如此多的抗凝血药物，科学家们迫切地想知道，Xa因子或凝血酶，哪个靶标更好。“人们已经召开了很多次会议来讨论这个问题，”Mackman笑道。

Wildgoose说：“凝血级联反应是瀑布式的，你在顶端激活一对分子，在末尾就会产生巨大反应。”在级联反应中的上游控制更容易一些。

Xa因子抑制剂的动物实验显示其在减少出血方面优于凝血酶，与凝血酶不同的是，Xa因子除了导致凝血级联反应之外，其他的作用非常少。

Clemens认为，阻断凝血酶也有其自身优势，凝血酶是凝血级联反应中的核心酶。因此，阻断凝血酶起效快，尤其是对于处于过度凝血状态的患者来说。“目前有一个假设，就是这些患者的凝血酶水平已经升高，”他说。阻断凝血级联反应中的更高级仅能阻止新的凝血酶生成，因此该类药物在已经出现凝血酶的情况下无效。

目前的问题是，人们需要确定哪个靶标有更好的数据。目前的金标准研究是开展凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂“短兵相接”的临床试验，但这类临床试验尚未展开。

但Weitz说：“靶标还不是目前最重要的事情，这两个靶标都是好的，很大程度决定于不同药物所具有的药学特性。”例如，新药物可能会被肾透析患者或其他肾功能受损患者所清除。肾透析患者经常使用标准肝素，从而阻止血药在透析机的管道中凝结。“这很好，因为绝大部分药物不是在肾脏内清除，”Kasthuri说，但他提醒，新一代抗凝血药物大部分是在肾脏中代谢。到目前为止，似乎只有betrixaban例外。

进行中的创新尝试

考察抗凝血药的关键点是肝脏毒性。2006年，阿斯利康公司的一只口服凝血酶抑制剂希美加群（ximelagatran、Exanta）在欧洲获批，后来由于肝毒性被迫撤市。Clemens表示，达比加群没有肝毒性的迹象出现，这暗示毒性问题是希美加群自身的，而不是这类药物所共有的。但是，制药公司对肝毒性的问题非常重视。

如果新药能顺利上市，他们的成本也将是一个非常重要的问题，Kasthuri说:“华法林太便宜了。”但这只药物有许多隐形成本，其中包括诸如监测和一旦患者血液凝固平衡失去控制时的急诊费用。

而且，目前在抗凝血药领域仍有许多方面需要改善，尤其是出血凝血之间的失衡。在勃林格殷格翰公司开展的达比加群RE-LYIII期临床试验中（此次试验有超过18000名房颤患者参加，对照药为华法林），该公司尝试了达比加群的两种剂量。低剂量在预防中风方面与华法林相当，而在减少出血风险方面优于华法林；高剂量在预防中风方面优于华法林，而在出血风险方面与华法林相当。这是一个让人激动和兴奋的结果，默克公司的Plump说：“达比加群更加有效，且出血风险更小。”目前的问题是研究者如何做到这一点，是通过选择靶标还是通过药代动力学调整？

另一个需要解决的问题是新药的可逆转性，Weitz说。一旦患者需要开展紧急手术，医生就必须快速停止抗凝血的过程。华法林的半衰期长，但是可以通过维生素K或抗凝血药物的鸡尾酒疗法给予逆转。另外，肝素的活性可以被硫酸鱼精蛋白逆转。但是，我们不能轻易地逆转这些新药，他说。

“药物之间的差异将变得非常重要，”Weitz补充。药代动力学将再一次变得非常关键。由于达比加群不与血浆蛋白结合，在紧急情况下能通过透析清除，但是，对于那些与血浆蛋白结合率高的抗凝血药物来说，透析就无能为力了，他说。

“整个抗凝血药物领域都在发生一些创新性的变化，”Wildgoose说，“所有在研抗凝血药物所面临的挑战是有效性和安全性。”

对于Deck来说，她还不确信这些药物是否安全，但“目前看来，我的后半生将要脱离与华法林相伴的日子了，”她说。她尝试通过医疗健康保险来购买能在家使用的血液监测系统，但是还没有成功。因此，她每个月还得进行血液监测。“如果有一只药物能解决这个问题就太棒了，”她说。

来源：医药经济报 作者：邵建国

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