阿尔茨海默病研究进展

　　阿尔茨海默病通常称为老年性痴呆，是以记忆障碍为主要表现的老年神经系统退行性疾病。目前，我国60岁以上老年人已达1.26亿，阿尔茨海默病患者约600余万，其防治显得越来越重要。第三军医大学大坪医院周华东教授领衔的项目组在9项国家自然科学基金资助下，历时10年，通过基础研究和近万例老年人群的临床研究，对阿尔茨海默病危险因素、发生机制及防治进行了探索，并获得2010年度重庆市科技进步一等奖。

　　什么研究令人期待？

　　目前，针对阿尔茨海默病的治疗，人们普遍认为Aβ的清除和干细胞的治疗是最有前景的两大策略。沿着这一思路，我们独创了抗Aβ基因治疗，并深入探讨了干细胞治疗的可能性。

　　国内外研究认为，抗Aβ免疫治疗能有效减少阿尔茨海默病脑内的Aβ，是一项有较好前景的治疗途径。但是，脑内注射抗Aβ抗体存在着引起脑内炎症反应和微血管出血的严重副作用。我们研发的抗Aβ基因治疗是以腺相关病毒作为基因载体，肌肉转染抗Aβ单链抗体清除脑内Aβ。这一治疗方法有效解决了免疫治疗长期存在的脑内出血、炎性反应的难题，具有很好的发展前景。同时为抗Aβ单链抗体将来成为一种新型药物，提供了重要的实验基础。

　　针对阿尔茨海默病神经元丢失、脑萎缩，采用干细胞治疗是解决阿尔茨海默病神经元丢失的有效途径，是阿尔茨海默病治疗的新策略。但目前对于细胞移植的有效性、安全性、移植细胞能否整合到受者神经环路等一系列问题，仍需要深入和系统的研究。

　　我们在阿尔茨海默病干细胞治疗的实验中发现，将小鼠胚胎干细胞移植到阿尔茨海默病大鼠海马齿回，能改善阿尔茨海默病大鼠的学习记忆功能，外源性神经干细胞可与受者神经元重建突触联系。同时还证明，海马内源性神经干细胞增殖能力下降与MP4过表达有关。这一重要结果为干细胞治疗阿尔茨海默病的临床应用提供了重要的实验依据。

　　谁是高危人群？

　　了解我国阿尔茨海默病的发生率、年龄特征、性别特征和城乡特征等，对于今后针对高危人群进行有的放矢的防治至关重要。因此我们在大样本人群中，从多个角度进行研究，初步描绘了我国阿尔茨海默病高危人群的特征。除了高龄、受教育水平、颅脑外伤病史作为阿尔茨海默病的共同危险因素外，阿尔茨海默病的危险因素还具有以下特征。

　　特征一，拥有遗传易感基因。例如APP、PS1、PS2、&alPHa;巨球蛋白2、载脂蛋白ε4。我们随机选择60岁以上老人作为研究对象，在重庆、广西、东北和山东地区检测了中国老年人中易感基因的分布，并发现了中国人特有的阿尔茨海默病易感基因。

　　特征二，孤独生活的老年人。从1999年开始，我们对5437名55岁以上基线简易智能量表评分正常的老年人开展生活方式和阿尔茨海默病关系的5年前瞻性研究。到2004年为止，593人发生认知功能损害。结果发现，认知损害的平均年发生率为2.3%，其中孤独生活、不良生活事件经历者认知功能下降更快。

　　特征三，长期吸烟的老年人。我们对2820名60岁及以上的老年人进行了两年随访研究，受试者分为不吸烟、过去吸烟、现在吸烟三组，随访时间内记录阿尔茨海默病发生的例数，采用比例风险回归方法对吸烟和阿尔茨海默病的关系进行分析。结果发现，与不吸烟相比，重度吸烟引起阿尔茨海默病的危险度明显增大。吸烟是阿尔茨海默病的重要危险因素，吸烟的状态和数量与阿尔茨海默病程及严重程度均有关。

　　特征四，血管危险因素，包括高胆固醇血症、糖尿病、代谢综合征。在动物实验室中，我们利用海马齿状回注射Aβ，建立了老年性痴呆病大鼠模型，根据不同饮食将动物分为高胆固醇+Aβ组、高胆固醇+ BPS组、标准饮食+ Aβ组和标准饮食+ BPS组；采用水迷宫检测大鼠定向导航和空间探索能力，应用尼氏染色方法检测海马齿状回神经元数量的变化。结果发现，高胆固醇饮食可加重阿尔茨海默病大鼠认知功能的损害。

　　如何准确诊断？

　　1999年以前，我国学者在进行痴呆的诊断时，一般使用比较适于流行病学研究的中文修订版的简易智能量表和日常生活能力评定量表。但临床应用中我们发现，由于中国人与西方人在语言习惯和发音特点上的差异，思维方式的不同，直接使用英语的国家其神经心理量表不能准确反映中国人记忆、语言等认知功能障碍。所以，中国需要建立一套中文版用于诊断痴呆的神经心理量表，才能进行阿尔茨海默病的准确诊断。

　　经过研究，我们建立了一套适用于中国人诊断痴呆的神经心理检测方法和量表。这些量表从记忆、语言、日常生活活动能力、视空功能等方面反映了认知功能。根据该神经心理检测方法和量表，目前已建立阿尔茨海默病规范化诊断流程，在国内10余家大型综合性医院推广应用，并得到了国内外同行的认可。阿尔茨海默病的诊断，除了使用神经心理量表以外，还应当根据病史、全身体格检查、颅脑影像学检查、重要脏器功能检查，特别是与焦虑症、抑郁症相鉴别后，才能由专科医生作出诊断。

　　怎样治疗和预防？

　　临床证明，安理申和美金刚两种药物对不同阶段的阿尔茨海默病治疗有效；提出控制血管危险因素、改善大脑血液循环可有效预防阿尔茨海默病的发生，并缓解其进展。也有研究证实补充雌激素可控制阿尔茨海默病的发生，该项治疗目前尚有争议。

　　我们的研究证实，阿尔茨海默病的早期药物控制是有效的，患者及家属应当积极就诊。该项研究也证明，积极参与休闲活动，包括适当的体力锻炼、智能活动，特别是参与人与人之间交往的社会活动，对于疾病防治十分有益。

　　同行的探索

　　阿尔茨海默病 影像诊断的飞跃

　　阿尔茨海默病的确诊依靠对脑内Aβ的检测。2011年1月19日美国学者在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表了采用分子影像学技术来检测脑内Aβ的一项临床研究。该研究于2009年2月到2010年3月期间，采用一种Aβ高亲和力的示踪剂Florbetapir F18，通过正电子发射断层（PET）技术，检测了35位临终患者脑内的Aβ水平，并在患者去世后检测脑组织中的Aβ水平。同期采用PET检测了74位18～50岁年龄段的正常人群作为阴性对照。结果表明，PET的Aβ影像学评分同脑内Aβ的病理结果高度一致。该研究表明，采用Florbetapir F18来检测脑内Aβ水平，可用于阿尔茨海默病的确诊和病情进展的监测。

　　点评：目前临床上阿尔茨海默病的诊断主要依靠病史、脑影像学和神经心理检测，诊断的灵敏度和特异性均不高，尤其是对处于早期阶段的患者诊断困难。阿尔茨海默病的确诊需依靠脑活检，但实际操作非常困难。该研究通过先进的分子影像学技术，来准确检测人体脑内Aβ水平，是阿尔茨海默病诊断技术水平的一个飞跃，对该病的确诊、早期诊断和病程监测具有广阔的应用前景。

　　免疫治疗 临床尝试败走麦城

　　Aβ被认为是阿尔茨海默病的致病物质，因此清除脑内Aβ是阿尔茨海默病治疗的重要策略。英国Moorgreen Hospital医院的Clive Holmes教授领导的课题组在《柳叶刀》（Lancet）上发表了采用免疫治疗方法清除脑内Aβ的一项临床研究。该研究纳入2000年9月参与Aβ免疫接种临床试验的80位阿尔茨海默病患者，对其痴呆进展、死亡和脑内Aβ水平等进行6年的随访研究。结果发现，接受Aβ接种患者脑内Aβ水平明显低于接受安慰剂治疗者，部分患者脑内Aβ被完全清除，但是Aβ接种患者的死亡率和重度痴呆转化率与安慰剂对照组比较无明显区别。

　　点评：目前临床上阿尔茨海默病的治疗主要是缓解症状，尚无针对病因的治疗方法。该研究表明，尽管Aβ接种后产生的抗体能有效清除脑内的Aβ，却不能阻止患者病情的恶化和死亡。过去的研究表明，Aβ疫苗接种后会产生多种副作用，包括自身免疫性脑炎、脑微血管出血、脑水肿等，同时在清除Aβ的过程中可能增加其毒性。这可能是该研究中患者病情无改善的原因。尽管抗Aβ免疫治疗方法被认为是最有希望的阿尔茨海默病防治方法，但其最终走向临床应用，还需要攻克诸多难题。

来源：药品资讯网信息中心

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