新药研发数量持续萎缩 药企关注转向专业药物

　　虽然在2011年制药行业可能会取得一些令人瞩目的突破性成果，让本已低迷的产品研发线有所增色，但是，制药业的整体前景依然严峻，因为与几年前的辉煌岁月相比，处于研发中的新药数量在持续萎缩。

　　虽然制药公司和生物科技公司可能确实有众多项目正在开发中，但有行业顾问和研究人员指出，新一轮重磅炸弹药物将极少有机会很快走进市场，来取代那些即将陆续失去专利保护的药物。

　　此外，美国FDA审批新药的速度继续以缓慢的步伐前进，2009年和2008年分别有25只和26只新药获批。2010年有17只新药获批（截至2011年1月15日的统计数据），其中13只药物将被定义为专业药物；而在非专业类药物的审批中，2只是避孕药，1只是眼科抗过敏药物。

　　确实，与3年前产品研发线健康而旺盛的状况相比，制药业目前的景象可谓天壤之别。1998～2008年，处于研发中的产品数量大幅上升，从约950只增加到近1450只。但是，根据纽约证券公司Cowen & Co提供的数据，截至2009年12月，这一数据已经下降到不足1250只。

　　与此同时，制药公司提交新药申请（NDAs）的药物数量也在下降，从2009年的160只减少到了2010年初的125只。而在前几年，这一数据稳步上升。让事情变得更为糟糕的是临床前试验项目的数量：2005年曾经达到250个这一峰值，随后在2010年第一季度暴跌到只有60个。

　　由此，在几大药物领域，产品研发线明显出现萎缩，它们包括心血管疾病、中枢神经系统疾病、呼吸系统疾病和糖尿病。

　　药物开发转向

　　在研药物大幅下降的另一面则是专业药物市场的发展，因为越来越多的制药公司正在将它们的关注重点转向专业药物。

　　美国明尼苏达州药品福利管理机构Express Scripts公司负责新兴治疗产品的高级临床顾问Aimee Tharaldson表示，新的重磅炸弹药物即将出现在丙型肝炎和多发性硬化症治疗领域，而更多的开发产品预计将被用来治疗罕见疾病和癌症。

　　专业药物的批准数量正在上升。2010年，获得FDA批准的专业药物是传统药物的3倍多。预计这种趋势将会保持下去，因为制药公司正在将它们的开发努力重新聚集到专业药物上。

　　根据Express Scripts公司的"2009药物趋势报告（DTR）"数据，专业药物的年度增长幅度为19.5%，而传统药物为4.8%。

　　DTR数据中包括了被药品福利覆盖的药物，而年度趋势则是PMPY（每只药物每年）费用支出的年度增减率。市场因素和行为因素影响着这一趋势。市场因素包括发病率、单位成本、每张处方的单位量、专利到期以及进入市场的新药，而行为因素包括治疗强度和产品组合。

　　2009年，专业药物的PMPY支出为111.10美元，相比之下，传统药物的这一费用支出为800.23美元。虽然在药品福利框架下专业药物的PMPY支出低于传统药物，但专业药物的PMPY支出仍然很大，因为只有不到1%的病人使用专业药物。

　　根据专业药物的PMPY支出，2009年，在美国，专业药物治疗领域位居第一的是炎症，紧随其后的是多发性硬化症、癌症、抗凝血剂，以及生长激素缺乏症。

　　明尼苏达州药品福利管理机构Prescription Solutions公司的产品研发和趋势预测主任Brian Kolling表示，很显然，转向专业治疗领域现在已经成为新药开发的一个重点。

　　仿制药持续繁荣

　　除了对专业药物市场给予关注以外，Kolling还作出了以下预测：制药公司将从"研究和开发"转向"探索和共同开发"模式；随着今后5年里50只顶级（非专业）药物中的25只将失去专利保护，仿制药的研发将会持续"发烧"；对新兴市场（如中国、墨西哥、土耳其和巴西）的药物开发产生影响，因为这些市场的利润要低于美国，但是，这些市场有着更高的增长速度，有更大的机会推广专利失效后的品牌产品（因为它们对仿制药的审批途径不一）；制药公司将继续将疫苗作为一个重要的产品研发方向。

　　制药业顾问——费城Pembroke Consulting公司总裁Adam Fein同意Kolling作出的预测，他认为，虽然其他产品的研发似乎停滞不前，但仿制药的研发将会继续蓬勃发展。业内分析人士预测，由于仿制药的入侵，2012年，品牌药将失去大约283亿美元销售额。

　　Fein表示，到2012年年中，仿制药的销售比例将超过80%，这意味着，零售药店配售的80%以上的药品将属于仿制药。这是制药行业正在发生的重大变革的一部分。以往（比如10年前），药品价格远远超过它的经销成本，而现在，药品价格只是经销成本的一小部分。由此，供应链所具有的价值正在日益显现。

　　业内人士预计，2011年及以后年份的仿制药包括阿托伐他汀、孟鲁司特（montelukast）、外用拉坦前列腺素、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs），以及第二代抗精神病药物。

　　从今年年底开始，制药行业将完全淹没在仿制药风潮之中，2012年及今后10年将是仿制药推向市场的高峰年份。

　　新研发模式

　　与此同时，从现在起到2015年，销售额大约为1000亿美元的品牌药将失去专利保护，其中大约有一半预计会在今年到2012年之间发生。

　　Kolling表示，看上去似乎无休止的专利失效周期已经导致制药行业在新药研发模式上发生了根本变化，因为新药的推出速度跟不上研发费用的增长速度。

　　此外，Kolling指出，新药进入市场面临更高的门槛意味着制药公司要投入更多的资金，然而目前的现实是，大部分资金花费在了Ⅱ期或早期试验阶段，这些试验阶段有着最高的失败几率。

　　为了应对市场上出现的如此巨大的变化，Kolling建议制药公司通过技术授权引入处于后期开发阶段的产品，而将早期开发工作交给一家合作伙伴公司。

　　此外，Kolling预测，许多制药公司将会与规模相似的合作伙伴共同承担开发风险，并向"更加友好的市场"（比如专业和新兴市场）转移。

　　根据上文所述，研究和开发项目将会继续寻找突破。预计以下重要疾病领域的开发工作将会实施起来。

　　心血管：5年内不会有新药？

　　与其他疾病治疗领域相比，心血管疾病的药物开发可能经历了更大幅度的衰退。

　　事实上，在治疗和预防心脏疾病方面获得重大突破近25年之后，心血管研究似乎进入了停滞状态，而重磅炸弹药物进入该市场的步伐也大大放缓。2009年，这一治疗领域形成了766亿美元的市场规模，但到2015年，这一市场规模有可能下跌到600亿美元。

　　Kolling还指出，降胆固醇和高血压药物市场预计将会明显萎缩，因为它们的生命周期接近结束，顶级他汀类药物、ARB以及抗血小板药物（都在全球药品销售中名列前10名）将在2012年失去专利保护。

　　总的来说，这一治疗领域一直在努力寻求突围。一些前景被看好的药物曾经给该领域带来了希望，但最终它们被证明具有危险性。心脏病仍然是美国的第一大健康杀手，心脏病学专家和研究人员表示，目前还不清楚下一只重磅炸弹药物何时出现，又将出自何处。

　　不过，从长期来看，令人鼓舞的一个信息是，许多新药仍然在由几家大药厂进行开发，其中包括辉瑞公司，该公司在心血管市场上出现了近4年的真空之后再次现身，并重新开展工作，开发用来治疗和预防心脏疾病的新药。

　　不过，就现阶段来看，研究人员预测，除了新的血液稀释剂以外，这一领域至少在5年内不会有任何新产品面世。事实上，人们一直在关注几只已经显示出巨大潜力的抗凝血药物，这些药物有可能取代华法林，成为新的治疗选择。Kolling预测，抗血小板药物和抗血栓形成药物今年将得到更大的关注，并推动整个心血管治疗药物的发展。

　　以下这些抗凝血剂/抗血小板药物的情况值得关注：

　　1.Rivaroxaban（Xarelto，由拜耳医药保健公司开发）。这是每日使用一次的口服Xa因子抑制剂，用来预防接受髋关节或膝关节置换术病人的静脉血栓栓塞症（VTE），治疗VTE，预防心房颤动（AF）病人出现中风，预防急性疾病而住院的病人出现VTE，治疗急性冠状动脉综合征（ACS）。

　　2.Apixaban（由百时美施贵宝/辉瑞开发）。这是一种口服高选择性直接Xa因子抑制剂，用于治疗AF，以及预防和治疗VTE。去年11月，百时美施贵宝和辉瑞中止了对ACS病人使用Apixaban或安慰剂进行治疗的Ⅲ期APPRAISE-2临床试验，因为有证据表明，随机使用Apixaban的病人临床上出现了较重的出血现象。两家公司仍然承诺要开发Apixaban，用来预防AF病人发生的中风，以及预防和治疗VTE。

　　3.Ticagrelor（Brilinta，由阿斯利康开发）。这是一种口服P2Y12腺苷二磷酸（ADP）受体激动剂，用来治疗动脉血栓形成。Ⅲ期PLATO试验显示它的疗效大大优于用来治疗ACS的氯吡格雷。它也许将成为第一只获得FDA批准的可逆性结合口服ADP受体拮抗剂。不过，2010年12月，FDA发出了一份完整的答复函，要求对PLATO试验数据开展更多的工作。

　　4.Elinogrel（由诺华/Portola公司开发）。这是一种可逆性P2Y12 ADP受体拮抗剂，用来预防慢性冠心病患者可能发生的心肌梗塞（MI）和中风，预防ACS患者的死亡、MI和中风。迄今为止，它是唯一一只有可能以静脉注射（IV）和口服制剂使用的P2Y12 ADP受体拮抗剂。Ⅱ期试验结果显示它的抗血小板作用要快于和大于氯吡格雷。Ⅲ期试验将在今年开始。

　　5.Edoxaban（由日本第一三共株式会社开发）。这是一只口服Xa因子抑制剂，用来预防和治疗血栓栓塞性疾病。早期研究数据显示其疗效与dabigatran相似。目前，为Ⅲ期临床试验招募病人的工作已经结束。

　　6.Vorapaxar（由默沙东开发）。这是一种凝血酶受体拮抗剂或抗血小板蛋白酶激活受体-1抑制剂，用来预防和治疗血栓形成。它也正在接受用于治疗ACS的研究。Ⅲ期研究已经招募完病人，首批研究成果可能会在今年晚些时候出来。

　　7.Betrixaban（由Portola制药/默沙东开发）。这是一种口服直接Xa因子抑制剂抗凝血药，用来预防AF引发的中风。Ⅲ期试验计划在今年开始，FDA提交预计将在2014年或晚些时候。

　　中枢神经系统（CNS）：走向成熟

　　与新的品牌药带来的影响相比，用于治疗CNS疾病的新仿制药产生的影响可能要更大一些。Kolling预计新的抗抑郁药将成为利基产品，并预计今年到2012年一些重要产品将面临专利失效。

　　Kolling还预测所有CNS治疗领域都将走向成熟。

　　预计处在CNS治疗药物开发前沿的新药如下：

　　1.Vilazodone（由临床数据公司开发）。这是一种选择性血清素再吸收抑制剂（SSRI），具有5-HT1A激动剂部分活性，用来治疗抑郁症。目前该药公开的数据还较少。遗传生物标记测试或许可预测病人对该药可能作出的反应。

　　2.TC-5214（由Targacept和阿斯利康开发）。这是一种烟酸通道阻滞剂，用来辅助治疗重症抑郁障碍（MDD）病人，这些病人对SSRI或血清素肾上腺素回收抑制剂（SNRI）等一线治疗药物无法做出足够的响应。目前，Ⅲ期试验正在进行之中。

　　3.Cariprazine（由Forest/Gedeon Richter公司开发）。这是一种非典型性抗精神病药物，用来治疗精神分裂症和躁郁症。Ⅲ期试验预计将在今年晚些时候进行。

　　4.Telcagepant（由默沙东开发）。这是第一只口服降钙素基因相关肽（CGRP）受体阻滞剂，用来治疗急性偏头痛和预防偏头痛。这只产品本该在2009年提交FDA，但是，由于参与试验的病人肝酶升高，从而导致Ⅱ期预防性试验受到挫折。目前尚不清楚Ⅱ期试验和FDA提交时间表。

　　糖尿病：大批新药即将上市

　　今后10年里，糖尿病诊断病例预计会继续急剧攀升，而新药开发预计将紧随其后，未来几年里，大批新药预计将会上市销售。

　　UnitedHealth集团公司最近发表的一份研究报告指出，如果不采取有力措施来遏制不断增加的糖尿病病例，那么到2020年，糖尿病将让美国付出10%的医疗保健费用。

　　美国疾病控制与预防中心（CDC）所做的时间更长的预测表明，如果目前的趋势继续发展下去，那么到2050年，高达1/3的美国成年人可能会患上糖尿病。Ⅱ型糖尿病是美国增长最迅速的疾病之一，而肥胖则是它的一个主要致病因素。

　　制药公司似乎正在直面挑战。根据美国药品研究与制造商协会（PhRMA）发表的一份研究显示，过去1年中，生物制药公司正在对用来治疗糖尿病和相关疾病的235只药物进行研究，这一数据创下了历史记录。

　　Cowen & Co公司表示，到2015年，糖尿病治疗药物（用来治疗Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的药物）的市场规模预计将达到379亿美元，比2009年的233亿美元将有较大幅度的增长。

　　Kolling预测，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物将是一个主要的研发途径，而钠-糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂将是出现在这个市场上的下一类药物。

　　此外，用来治疗Ⅱ型糖尿病的许多新降糖药（具有新的作用机制）正在研发之中。

　　预计未来以下研发活动即将开展：

　　1.吸入型胰岛素（Afrezza，由MannKind公司开发）。这是一种超快起效的胰岛素，用来治疗Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。Ⅲ期临床试验表明它并不劣于胰岛素aspart。在与胰岛素glargine结合在一起的另外的试验中，它也显示出不错的疗效。预计FDA将会在今年3月作出完整的答复。

　　2.LY2189265（由礼来开发）。这是一种GLP-1类似物，用来治疗Ⅱ型糖尿病，每周一次通过皮下注射。目前，该药正处于Ⅲ期临床试验阶段，预计研究数据将在2012年以后得出。

　　3.Lixisenatide（由赛诺菲安万特开发）。这是一种用来治疗Ⅱ型糖尿病的GLP-1类似物。Ⅲ期试验的初步数据表明它的作用类似于其他GLP-1s。

　　4.Albiglutide（由葛兰素史克开发）。这是一种新颖二肽基肽酶-4-抗性GLP-1二聚体，用来治疗Ⅱ型糖尿病。

　　5.Dapagliflozin（由百时美施贵宝/阿斯利康开发）。这是一种SGLT2抑制剂，与该药有关的潜在安全问题是生殖道感染和尿路感染几率会增加。

　　似乎无休止的专利失效周期已经导致制药行业在新药研发模式上发生了根本变化，也有越来越多的制药公司将它们的关注重点转向专业药物。

来源：医药经济报　作者：王迪

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