各制药企业的合成左氧氟沙星新方法

浙江东亚药业的周盛峰等人提出的中国发明专利“左氧氟沙星的新缩哌合成方法”，专利号：201010040065，于2010年7月7日公开。该发明提供了一种左氧氟沙星的新缩哌合成方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有的左氧氟沙星缩哌反应需要高沸点的溶剂做反应溶剂，且极性溶剂气味较大，刺激性较强，对环境和人们的健康具有较大危害的问题。该合成方法包括以下步骤：在左氧氟羧酸中加入N-甲基哌嗪进行反应，反应后浓缩回收N-甲基哌嗪得到残留物；残留物加水，然后用碱调至中性过滤后得到左氧氟沙星粗品。

★山东省药品检验所的王维剑等人提出的中国发明专利“去羧基左氧氟沙星的制备方法”，专利号：201110030766，于2011年6月15日公开。该发明涉及左氧氟沙星技术领域一种去羧基左氧氟沙星的制备方法。将左氧氟沙星和1mol/L的盐酸按0.03mol:1000ml的比例混合，60～80℃搅拌溶解，120℃、0.3Mpa条件下反应50h得到反应溶液，反应溶液蒸干，对残渣进行重结晶，重结晶的溶剂选用乙醇与丙酮体积比为2:1的混合溶剂，得去羧基左氧氟沙星。试剂的选用便于后续的分离工作，选用特定的反应温度、压力和时间，提高去羧基左氧氟沙星的转化率，减少杂质的生成；该发明反应步骤少，产率高，易于制备，可极大地降低去羧基左氧氟沙星对照品的成本；经乙醇与丙酮摩尔比为2:1的混合溶剂重结晶，纯度可达99.5％。

★浙江京新药业的张永塘等人提出的中国发明专利“左氧氟沙星半水物的制备工艺”，专利号：201010118566，于2010年7月21日公开。该发明公开了一种左氧氟沙星半水物的制备工艺。现有的一种方法采用极性太弱或极性太强的有机溶剂来结晶纯化左氧氟沙星粗品，不利于左氧氟沙星半水化合物成品质量与收率的提高。该发明通过左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪发生缩哌反应生成左氧氟沙星粗品，再将左氧氟沙星粗品溶解于由单一或复合的乙二醇单烷基醚同系物HO-CH2CH2-OR和水组成的混合溶剂中，然后经后处理制得针状左氧氟沙星半水物。该发明所用溶剂的极性适中，不仅使制得的左氧氟沙星半水物收率与乙醇工艺相当；而且在真空度相同时，该发明的左氧氟沙星半水物湿品较乙醇工艺的湿品干燥温度更低、干燥时间更短。

★诚达药业的王喆等人提出的中国发明专利“左旋氧氟沙星的制备方法”，专利号：200910102239，于2010年3月3日公开。该方法公开了一种左旋氧氟沙星的制备方法。它是以四氟苯甲酰氯为原料经合成法制成S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并［1,2,3-de］-［1,4］-苯并噁嗪-6-羧酸，再和碱在有机溶剂中反应得到左旋氧氟沙星。该发明的优点是用四氟苯甲酰氯和S-3-2-R1-2-R2-4-甲基唑烷基丙烯酸酯反应，在后处理的同时直接水解，然后闭环，减少了反应步骤，缩短了反应时间，提高了反应收率达到85~90％。在制备中加入了有机或无机碱，减少了甲基哌嗪的投料量，降低了反应成本且有良好的回收率。

★山东省药品检验所的李涛等人提出的中国发明专利“左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法”，专利号：201110030762，于2011年5月25日公开。该发明涉及一种左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法。将左氧氟沙星和0.1mol/L的盐酸溶液0.03mol:500ml比例混合，80～100℃溶解；60～80℃分3次加入质量浓度为30％的双氧水溶液100ml，每次反应3～5h，得反应溶液；将反应溶液蒸干，残渣水重结晶。原料的选用便于后续的分离工作；通过双氧水溶液的分步加入，控制反应的进度，减少副产物的生成，提高左氧氟沙星-N-氧化物的转化率，减少杂质的生成；产率为88.7％，产品纯度可达99.5％以上。

来源：医药经济报 作者：张伦

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