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致癌物NDMA超标美日韩等宣布召回二甲双胍类药物

来源：中国产业经济信息网时间：2020-06-05

当地时间5月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，二甲双胍缓释制剂中的N-亚硝基二甲胺（NDMA）含量超标，建议5家生产企业自愿召回其产品。日前，Apotex Corp和Amneal Pharmaceuticals LLC两家公司已发布召回信息。

　　NDMA超标，FDA称已有2家公司召回

　　NDMA是在水和食物（包括腌制和烧烤的肉类，奶制品和蔬菜）中发现的常见污染物，于1987年被世界卫生组织国际癌症研究机构列入致癌物清单。FDA提出，药物制剂中的NDMA的可接受摄量限制为每天96ng，长期暴露于高出可接受水平的NDMA下可能会增加患癌风险。

　　二甲双胍自1957年问世以来，应用于临床治疗糖尿病已有60多年的历史，是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一，被喻为“降糖神药”。二甲双胍是2型糖尿病患者常用的降糖药物，临床上主要有普通剂型、肠溶剂型和缓释剂型，此次涉超标的药物主要为缓释剂型。

　　此前，鉴于一些降压药和胃药中曾检测出NDMA超标，自2019年起，FDA就曾对二甲双胍中是否含有NDMA、NDMA是否超过每日可接受摄入量限制进行调查。今年3月2日，FDA发文称，将FDA继续调查已批准在美国销售的二甲双胍中是否存在NDMA，FDA已在一些二甲双胍药物产品样品中鉴定出低水平的NDMA，但尚未在二甲双胍活性药物成分（API）中鉴定出NDMA，迄今为止，FDA测试的二甲双胍样品均未超过NDMA可接受的每日摄入量。

　　然而，今年3月，独立药房Valisure对22家销售二甲双胍的公司和总共38个批次的产品进行的检测报告，发现有16个批次和11家公司的NDMA水平高于每日96ng的可接受摄入量上限，其中包括6个批次的普通片剂。另外，有几批产品的日摄入量超过了可接受限度的10倍。同时，Valisure还发现，即使在同一家公司生产的二甲双胍，不同批次之间也存在显著差异。

　　5月28日，FDA宣布，一些2型糖尿病降糖药物二甲双胍缓释制剂中的可致癌亚硝胺杂质——N-亚硝基二甲胺（NDMA）含量超标，FDA正与5家制药公司联系，建议其自愿召回产品，并在官网公示召回信息。另据知名网站fierce pharma，FDA发言人表示，FDA在二甲双胍缓释制剂中发现了致癌物质污染，支持了Valisure实验室3月初的发现。

　　据FDA官网，Apotex Corp和Amneal Pharmaceuticals LLC两家企业已分别于5月28日和6月1日召回盐酸二甲双胍缓释片。其中，Amneal Pharmaceuticals LLC召回的盐酸二甲双胍缓释片规格为500mg和750mg，Apotex Corp召回的盐酸二甲双胍缓释片规格为500mg，召回原因同一为检测到NDMA。

　　2月份以来，5地区相继自测、召回

　　事实上，今年以来，除美国外，韩国、日本、中国香港、加拿大等地都已对二甲双胍中NDMA含量进行了检测，并不同程度的召回。

　　据韩联社5月26日报道:韩国食品医药品安全处于5月26日表示，食药处近期针对含有“二甲双胍”成分的原料药和成品药进行检测，发现包括普通片剂和缓释剂型等31种成品制剂被检出NDMA含量超标，食药处决定全面禁止这些药品的销售。

　　此外，4月27日，日本厚生劳动省发布通知称，由于在自检测试中发现二甲双胍产品中NDMA残留超过2019年12月9日厚生劳动省公布的二甲双胍NDMA 的最高限额水平，住友制药和Generic分别就旗下生产的多个批次二甲双胍普通片剂产品进行主动召回。同时，日本卫生部、日本厚生省、日本药品安全和环境局等多个监督和管理部门，对15家二甲双胍成品及原料药生产企业进行检测。目前，除已经爆出的2家生产企业外，其他几家生产企业也在进行内部检测，但日本厚生劳动省并未对外披露其生产企业名称。至于检测结果和完成时间等问题，日本官方称“我们会要求企业尽快完成自查，但没有具体时间”。

　　据《新闻公报》报道：2020年3月11日，香港卫生署同意全球药业有限公司召回批号为16532717、16532817、16532917的三批次二甲双胍普通片剂（香港注册编号：HK-60334；款名：Metformin-Teva；规格：500mg）。召回原因为该药物中含NDMA。

　　另据加拿大糖尿病协会2月27日消息，由于NDMA含量超出可接受限度，Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.和Apotex Inc.两家公司召回二甲双胍药物。其中，Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.召回6批次（#AJY8006A、#AJY8007A、#AJY8005A、#AJY8005B、#AJY8008A、#AJZ8005A）RAN-二甲双胍普通片剂，而Apotex Inc.召回产品为500mg的二甲双胍缓释片剂（“APO-Metformin ER”）。加拿大糖尿病科学与政策局副局长Seema Nagpal表示，加拿大其他几家制造商目前仍在进行检验，以确定其他二甲双胍产品是否可能受到影响。“据我们了解，目前有比预计更多的公司在进行二甲双胍产品的检验，但尚未提供结果，我们敦促加拿大卫生部加快这一进程。”

　　国内市场超50亿元

　　据国际糖尿病联盟（IDF）统计，目前全球范围内估计有4.63亿成年人患有糖尿病，我国糖尿病患病人数已高达1.1亿，患病率10.9%，成为全球糖尿病患病率最高的国家。

　　二甲双胍通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周组织的胰岛素抵抗而降低血糖，是改善2型糖尿病患者糖耐量状况的药物，不仅能降低基础血糖，也能降低餐后血糖。该药物面世以来，以其卓越的临床疗效和安全性屹立在糖尿病用药的第一线，许多国家，包括我国制定的糖尿病诊治指南中均推荐二甲双胍作为2型糖尿病控制血糖的一线用药及联合用药中的基本用药。

　　据米内网数据显示，2018年中国公立医疗机构（中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院）化药终端糖尿病用药市场达到了512.28亿元，同比上一年增长了12.79%。二甲双胍、格列美脲、阿卡波糖、瑞格列奈、沙格列汀、维格列汀6大过评品种占据33%的市场份额。而2018年，在中国公立医疗机构终端、中国城市实体药店终端，二甲双胍的市场规模已超过50亿元。

　　据了解，目前，二甲双胍缓释制剂在华跨国企业只有默克制药一家生产。6月4日晚，经济日报-中国经济网记者就二甲双胍召回事件采访了默克制药。默克制药对此回应称，近一段时间以来，美国、韩国、日本、加拿大等国际市场上连续出现包括平片和缓释片不同剂型二甲双胍被召回事件，鉴于NDMA的产生原因具有多样性和复杂性，而且目前尚未形成统一的检测规范和评估标准，默克全球成立了一个跨职能的专家团队，开展针对NDMA的研究及检测工作。目前，默克制药已经按药监部门要求对格华止XR?的原料药、成片进行了多批次检测，结果显示由默克生产的格华止XR?符合安全性要求。

　　此外，国内企业中，百洋制药、石药欧意、海正宣泰等二甲双胍缓释片此前曾拿到FDA批文。不过，据界面新闻报道，Valisure检测报告称涉事企业不涉及中国。有业内人士指出，二甲双胍NDMA事件虽然目前还未波及到国内企业，但是部分企业已经开展相应的自查工作。但“关于国内检测和召回，目前都还没有官方的说法。”

　　当前，我国二甲双胍类药物生产企业中是否存在二甲双胍中含有NDMA、NDMA是否超标的情况，尚未见官方披露，经济日报-中国经济网将持续关注。不过，在糖尿病患者用药方面，FDA、加拿大糖尿病协会等提醒，即使发生了召回事件，患者也应该继续使用二甲双胍，直到医学专业人士找到其他的替代药物为止，突然停药或有生命危险。（记者朱国旺郭文培）